烯丙基甲基三硫化物在制备防治药物性肝损伤的产品中的应用制造技术

本发明专利技术提供烯丙基甲基三硫化物在制备预防和/或治疗药物性肝损伤的药品和/或保健品中的应用。烯丙基甲基三硫化物可以有效的降低APAP所致的死亡率并抑制APAP导致的血清转氨酶活性的升高和肝脏系数的增加，能够明显减轻由APAP导致的肝脏损伤。

Application of allyl methyl trisulfide in preparation of drug-induced liver injury products

The invention provides the application of allyl methyl trisulfide in the preparation of medicines and/or health products for preventing and/or treating drug-induced liver injury. Allylmethyl trisulfide can effectively reduce the mortality rate caused by APAP, inhibit the increase of serum aminotransferase activity and liver coefficient caused by APAP, and significantly reduce the liver injury caused by APAP.

【技术实现步骤摘要】
烯丙基甲基三硫化物在制备防治药物性肝损伤的产品中的应用
本专利技术涉及医药领域，具体涉及烯丙基甲基三硫化物在制备防治药物性肝损伤的产品中的应用。
技术介绍
对乙酰氨基酚(Acetaminophen,APAP)是临床上广泛使用的解热镇痛类药物。在治疗剂量下，APAP耐受性好，能快速有效地缓解患者不适感，很少引起较为严重的副作用，在多数国家为家庭中常备的非处方药。然而如果过量或长期服用单一含APAP药物，或因同类药物的重复使用导致药物剂量的叠加即可引起肝脏损害、瘀胆型肝炎，严重者可致肝昏迷甚至死亡。国外流行病学调查显示，APAP过量在欧美国家是导致急性肝衰竭的首要病因；国内流行病学调查显示，乙型肝炎病毒是我国引起肝衰竭的首要因素，其次是药物和肝毒性物质，其中APAP是主要的药物。大量的研究证实，APAP导致的肝损伤与氧化应激密切相关。在治疗剂量下，约2％的APAP不经代谢直接通过尿液以原型的形式排出；约90％的APAP经Ⅱ相代谢酶包括尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferases，UGT)和磺基转移酶(sulfotransferase,SULT)所催化，形成葡萄糖醛酸结合物(APAP-Glucuronicacidconjugate,APAP-GLU)和硫酸结合物(APAP-Sulphuricacidconjugate,APAP-sulf)而随尿液排出体外。当APAP过量暴露时，APAP可经细胞色素P450(主要是CYP2E1)代谢生成N-乙酰-对-苯醌亚胺(NAPQI)，后者可以引起细胞内还原性谷胱甘肽(GSH)的耗竭、诱发线粒体氧化应激、启动肝细胞凋亡/坏死和肝脏炎症。目前，N-乙酰半胱氨酸(NAC)是唯一的用于APAP肝毒性的解毒药物，但其效果并不理想。NAC主要通过增加GSH的生成，结合NAPQI而解毒，可以使APAP所致的死亡率下降20％-28％。
技术实现思路
烯丙基甲基三硫化物(allylmethyltrisulfide,AMTS)是大蒜来源的一种脂溶性的有机硫化物，本专利技术申请人在研究中发现AMTS干预可以有效的降低APAP所致的小鼠死亡率，并抑制APAP导致的血清转氨酶活性的升高和肝脏系数的增加；病理学检查结果显示，AMTS可明显减轻APAP导致的小鼠肝脏损伤，对肝脏起到保护作用。因此，本专利技术的目的在于提供烯丙基甲基三硫化物(AMTS)在防治药物性肝损伤，尤其是在防治或拮抗或缓解对乙酰氨基酚(APAP)导致的肝损伤中的应用。本专利技术是通过如下技术方案实现的：在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了烯丙基甲基三硫化物在制备预防和/或治疗药物性肝损伤的产品中的应用，所述产品为药品、功能食品或保健品。优选地，本专利技术所述的药物性肝损伤为对乙酰氨基酚(APAP)导致的肝损伤，优选地，所述肝损伤为急性肝损伤。优选地，25-100mg/kgbwAMTS可以抑制300mg/kgbwAPAP导致的急性肝损伤，优选地，所述AMTS的剂量为50-100mg/kgbw；更优选地，所述AMTS的剂量为100mg/kgbw。优选地，本专利技术所述应用表现为烯丙基甲基三硫化物抑制血清转氨酶活性的升高，尤其表现为抑制APAP导致的血清转氨酶活性的升高；优选地，所述血清转氨酶为ALT和AST。优选地，本专利技术所述应用表现为烯丙基甲基三硫化物抑制肝脏MDA(丙二醛)含量的升高，尤其表现为抑制APAP导致的肝脏MDA含量的升高。优选地，本专利技术所述应用表现为烯丙基甲基三硫化物抑制肝脏中γ-GCSc、NQO1、HO-1、SOD-1的蛋白表达水平的降低，尤其表现为抑制APAP导致的肝脏中γ-GCSc、NQO1、HO-1、SOD-1的蛋白表达水平的降低。优选地，本专利技术所述应用表现为烯丙基甲基三硫化物抑制肝脏细胞或肝组织的变性坏死，尤其表现为抑制APAP导致的肝脏细胞或肝组织变性坏死。优选地，本专利技术所述应用表现为烯丙基甲基三硫化物抑制肝脏中CYP2E1蛋白含量的降低，尤其表现为抑制APAP导致的肝脏中CYP2E1蛋白含量地降低。优选地，所述应用表现为烯丙基甲基三硫化物激活NRF-2/Keap-1抗氧化通路。Nrf-2是细胞内拮抗氧化应激的关键调控转录因子，可调控下游一系列Ⅱ相代谢酶和抗氧化酶的表达，在细胞防御外源刺激、保护机体免受损伤中发挥着极其重要的作用，被视为预防肝脏疾病的重要靶点分子。在非应激状态下，Nrf-2与胞浆中keap-1结合被泛素化后经泛素蛋白酶体(UPS)途径降解。当机体受到外源刺激后，keap-1分子被修饰而失去结合NRF-2的能力，Nrf-2活化进入细胞核，通过识别并结合抗氧化反应元件(ARE)启动下游Ⅱ相代谢酶和抗氧化酶的表达。在本专利技术的实施方式中，APAP暴露后Nrf-2调控的γ-GCS、NQO-1、SOD-1、HO-1的蛋白水平均较对照组小鼠显著降低，提示APAP暴露导致了小鼠肝脏Nrf-2信号通路活性抑制。与模型组小鼠相比，AMTS干预组小鼠肝脏中Nrf-2调控的上述分子的蛋白含量均具有不同程度的提高，其中高剂量组小鼠肝脏NQO-1、γ-GCS和SOD-1蛋白含量均显著增加。这些结果提示，AMTS可能通过激活Nrf-2通路发挥拮抗APAP肝损伤的作用。优选地，所述应用表现与p62无关，尤其与以p62介导的Nrf-2的活化无关。优选地，所述应用与肝脏自噬途径无关。Nrf-2的noncannonical激活途径近年来备受关注，其中以p62介导的Nrf-2的活化研究的最为清晰。p62是一种具有多种功能的蛋白分子，同时也是自噬的底物蛋白，在自噬溶酶体(autophagy)途径中发挥着重要作用。自噬活性受到抑制可以导致p62蓄积，p62可以与keap-1结合，导致Nrf-2解离和持续的活化，被称为noncannonical激活途径。在本专利技术的实施方式中，实验结果显示，APAP暴露后，小鼠肝脏中p62的蛋白含量显著增加，而AMTS干预组小鼠肝脏p62的蛋白含量呈现剂量-依赖性的降低；这些结果提示AMTS对Nrf-2的作用可能与p62无关。此外，本专利技术实验中观察到LC3Ⅱ的蛋白表达在APAP暴露后显著增加，而AMTS暴露组小鼠肝脏LC3Ⅱ蛋白含量显著降低；这些结果提示APAP暴露后肝脏自噬活性可能增加，而AMTS抑制了自噬的激活，提示其保护作用可能与自噬途径无关。在本专利技术的第二方面，本专利技术还提供了烯丙基甲基三硫化物在下述(1)至(5)中任一项中的应用：(1)制备抑制血清转氨酶活性升高的产品，尤其制备抑制APAP导致的血清转氨酶活性升高的产品，尤其制备抑制APAP导致的血清转氨酶活性升高以预防和/或治疗药物性肝损的产品；(2)制备抑制肝脏MDA含量升高的产品，尤其制备抑制APAP导致的肝脏MDA含量升高的产品，尤其制备抑制APAP导致的肝脏MDA含量升高以预防和/或治疗药物性肝损的产品；(3)制备抑制肝脏中γ-GCSc、NQO1、HO-1、SOD-1的蛋白表达水平降低的产品，尤其制备抑制APAP导致的肝脏中γ-GCSc、NQO1、HO-1、SOD-1的蛋白表达水平降低的产品，尤其制备抑制APAP导致的肝脏中γ-GCSc、NQO1、HO-1、SOD-1的蛋白表达水平降低以预防和/或治疗药物性肝损的产本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.烯丙基甲基三硫化物在制备预防和/或治疗药物性肝损伤的产品中的应用，所述产品为药品、功能食品或保健品。

【技术特征摘要】
1.烯丙基甲基三硫化物在制备预防和/或治疗药物性肝损伤的产品中的应用，所述产品为药品、功能食品或保健品。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物性肝损伤为对乙酰氨基酚导致的急性肝损伤。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述应用表现为烯丙基甲基三硫化物抑制血清转氨酶活性的升高；优选地，所述血清转氨酶为ALT和AST。4.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用表现为烯丙基甲基三硫化物抑制肝脏MDA含量的升高。5.根据权利要求1至4中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用表现为烯丙基甲基三硫化物抑制肝脏中γ-GCSc、NQO1、HO-1、SOD-1的蛋白表达水平的降低。6.根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用表现为烯丙基甲基三硫化物抑制肝脏细胞或组织的变性坏死。7.根据权利要求1至6中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用表现为烯丙基甲基三硫化物抑制肝...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾涛，郭芳芳，张翠丽，赵慧涓，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37