双用途硫酸盐口服药物组合物片剂及其使用方法技术

本发明专利技术一般地涉及包含硫酸盐例如硫酸钠的口服药物片剂组合物，其中该组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用。本发明专利技术还涉及使用这种口服药物片剂来诱导轻泻或者治疗或预防便秘的用途。

Dual-purpose sulfate oral pharmaceutical compositions tablets and their use methods

The present invention generally relates to oral drug tablet compositions containing sulfates, such as sodium sulfate, which can be applied by direct oral administration and disintegration in water before oral administration. The invention also relates to the use of such oral tablets for inducing diarrhea or for treating or preventing constipation.

【技术实现步骤摘要】
双用途硫酸盐口服药物组合物片剂及其使用方法本申请是申请日为2014年3月14日、申请号为201480015272.7、专利技术名称为“双用途硫酸盐口服药物组合物片剂及其使用方法”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请No.61/798759的优先权，其全部内容在此通过引用以其全文并入。专利
本专利技术一般地涉及包含硫酸盐的口服药物片剂组合物，其中该组合物能够与典型速释片剂类似地通过直接口服施用和通过口服前在水中快速崩解来施用。
技术介绍
剂型药物通常是以片剂、液体制剂或重构粉末的形式递送至患者。每种剂型都存在缺点。患者通常不希望或者不能够吞咽片剂，特别是当片剂相对较大时，或者当有效剂量要求摄食多片片剂时。与吞咽片剂相关联的挑战特别涉及儿童和老年人。同样地，由于不期望的口味和/或口感，一些患者不希望或不能够饮用液体药物制剂。当所要施用的具体活性成分的量超过可以在片剂中方便地配制的量时，该剂量通常作为粉末或液体浓缩物提供。然后粉末或浓缩物重构以作为口服液体、糖浆剂或粉末悬浮液施用。从粉末或液体浓缩物制备液体制剂可能是不方便的或麻烦的，特别是当患者必须长期地或频繁地服用药物时。这可导致患者依从性降低，并最终导致治疗方案效力降低。当向更愿意或不能够服用一种药物形式或另一药物形式的患者施用药物时，可以作为速释片剂或作为液体施用的单一剂型为患者、护理员和医院提供了选择权。例如，可以整个吞咽或者摄食前在液体中崩解的双用途片剂可用于能够吞咽片剂的患者，或者可用于更愿意或要求液体形式药物的患者，或者可用于直接对其施用液体的患者(例如，经饲管递送)。硫酸钠硫酸钠是已知具有轻泻效果的丰富的、天然存在的盐。然而，从实现期望的轻泻效果所要求的盐水平及进一步从硫酸钠的极端吸湿性和独特溶解性特征来看，将硫酸钠配制为直接口服或水性溶液的剂型至少部分地是相当具有挑战性的，有阻碍的。关于将硫酸盐配制为片剂形式用于直接口服，挑战至少部分来自配制含有高水平和/或有效量的硫酸钠以实现期望的轻泻效果的便利剂型。硫酸盐的轻泻效果要求约2至7克之间的硫酸根离子和/或3至11克之间的硫酸盐。然而，直至目前，已经证明以适合于直接的大小配制具有高水平硫酸钠的片剂而同时最小化诱导轻泻所要求的片剂数量是具有挑战性的。另外，硫酸钠的极端吸湿性使得难以提供片剂制剂。当置于口中时，硫酸钠立即摄取所有可用唾液，产生不期望的口感和口干，由此使得吞咽困难。关于配制钠盐的片剂剂型用于在水中崩解，硫酸钠的化学性质对此提出了明显的挑战。硫酸钠表现出不寻常的水溶性，因为其溶解度从0℃到32.384℃上升超过10倍。在32.384℃下，溶解度曲线发生变化，结晶水释放，并且水合盐融化。与其他盐(例如，钾、镁)相反，硫酸钠溶解度在32.384℃之上不随温度上升而提高。由于这些溶解度特征，硫酸钠将在浓缩和/或冷却时结晶。硫酸钠与水的反应是放热的，从而在水合过程中产生热并引起局部水温显著提高。当硫酸钠被加入到室温水中而不搅拌时，水润湿硫酸钠，其转化为钠十水合物并在紧邻物理区(immediatephysicalarea)中产生放热反应。放热反应可以将局部润湿的盐的温度提高多达10℃。这导致部分硫酸钠溶解以形成局部浓缩的溶液。然而，随着来自该反应的热散逸到周围溶液中，该局部高浓度硫酸钠溶液的温度降低，并且硫酸钠重结晶而形成十水硫酸钠的非常硬的团块(即，芒硝)。直至目前，能够在水中快速崩解的可接受的片剂只可能通过包括高水平的非活性成分和赋形剂获得，这显著增加最终剂型的重量和体积，并可能使递送有效剂量所需要的片剂数量翻倍。实际上，配制用于在水中分散的硫酸盐片剂要求约50％至90％的赋形剂，由此限制了其中存在的硫酸盐的水平。由于这些原因，制剂科学家已经寻求将实现轻泻所需的剂量水平的硫酸盐配制为用于重构的粉末形式或者作为液体或糖浆剂。其他片剂形式包括口含片剂、舌下片剂、咀嚼片剂和泡腾片剂。然而，这些制剂未能满足(i)对于用于解决患者依从性问题的多能且便利的制剂的需求，和(ii)对于用于获得期望轻泻效果的高剂量硫酸钠的制剂的需求。已经提议了双用途四环素片剂(参见美国专利No.5,211,958；“PharmaceuticalCompositionandProcessforitsPreparation”)。然而，如上所述的硫酸钠的独特性质不允许仅仅应用所提议的替代活性剂的双用途片剂的教导来配制具有高水平活性剂的硫酸钠双用途片剂。另外，所提议的四环素片剂包括按重量计超过50％的赋形剂。而且，前述提议的四环素片剂没有表现出能够在凉水或冷水中崩解。典型的饮用水源提供温度低于20℃的水。可接受的双用途片剂组合物应如所要求的在所有典型饮用水温度下发挥作用。
技术实现思路
本专利技术提供了独特和多能的硫酸盐例如硫酸钠双用途片剂，其能够通过直接口服或者通过口服前在水中崩解来施用。因此，本专利技术克服了患者依从性的挑战，而且还克服了与配制硫酸盐片剂相关的挑战。在一个方面，本专利技术提供了口服药物片剂组合物，其包含至少一种硫酸盐，并能够通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用。在一个实施方式中，组合物可包括硫酸钠。在另一个实施方式中，该口服药物片剂组合物可在约2℃或更高温度，例如约2℃至约15℃下，在少于约150或约120秒内在水中崩解。在各种不同实施方式中，该片剂组合物可在约8℃或更高温度，例如约8℃至约10℃下，在少于约90秒，例如少于60秒内，在水中崩解。在另一个实施方式中，组合物可在约5℃或更高温度，例如约5℃至约10℃下，在少于约120秒，例如少于90秒内，在水中崩解。在另一个实施方式中，组合物可在约2℃或更高温度，例如约2℃至约10℃下，在少于约150秒内在水中崩解。在又一个实施方式中，本专利技术的组合物在直接口服时不在少于约30秒内在口中崩解。在另一个实施方式中，本专利技术的组合物在直接口服时不在少于约60秒内在口中崩解。在一个方面，口服药物片剂组合物包括硫酸钠，并且该组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中溶解来施用，其中该组合物在约2℃或更高温度，例如约2℃至约15℃下，在少于约120或约150秒内在水中崩解，并且该组合物在直接口服时不在少于约30秒内在口中崩解。在另一个实施方式中，本专利技术的组合物可包括硫酸钾和/或硫酸镁。在又一个实施方式中，本专利技术的组合物包括硫酸钾。在另一个实施方式中，本专利技术包括按重量计至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％的选自硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁及其组合的硫酸盐。在另一个实施方式中，本专利技术包括按重量计至少约70％的选自硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁及其组合的硫酸盐。在又一个实施方式中，本专利技术的组合物包括按重量计至少约70％的硫酸钠和硫酸钾。本专利技术的一个实施方式提供了组合物，其包括按重量计至少约40％、45％、50％、55％、57％、60％或65％的硫酸钠。在另一个实施方式中，组合物包括按重量计约40％和约65％之间或者在约50％和约60％之间的硫酸钠。在某些实施方式中，本专利技术的口服药物片剂组合物基本上不含小于约150μm、200μm、250μm或300μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm、750μm、800μm、900μm或1000μm的硫酸钠颗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种口服固体药物组合物，其适合于通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用，其中所述组合物包含硫酸钠，并且其中少于5重量％的所述硫酸钠包含小于约150μm的硫酸钠颗粒。

【技术特征摘要】
2013.03.15 US 61/798,7591.一种口服固体药物组合物，其适合于通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用，其中所述组合物包含硫酸钠，并且其中少于5重量％的所述硫酸钠包含小于约150μm的硫酸钠颗粒。2.权利要求1所述的口服固体药物组合物，其中所述组合物包含至少约40重量％的硫酸钠。3.权利要求2所述的口服固体药物组合物，其中所述组合物包含至少约45重量％的硫酸钠。4.权利要求1所述的口服固体药物组合物，其还包含硫酸钾。5.权利要求4所述的口服固体药物组合物，其中所述组合物包含至少约60重量％的硫酸钠和硫酸钾。6.权利要求5所述的口服固体药物组合物，其中所述组合物包含至少约65重量％的硫酸钠和硫酸钾。7.权利要求1所述的口服固体药物组合物，其中少于4重量％的所述硫酸钠包含小于约150μm的硫酸钠颗粒。8.权利要求7所述的口服固体药物组合物，其中少于3重量％的所述硫酸钠包含小于约150μm的硫酸钠颗粒。9.权利要求1所述的口服固体药物组合物，其中至少约90重量％的所述硫酸钠包含约150-700μm的硫酸钠颗粒。10.权利要求9所述的口服固体药物组合物，其中至少约95重量％的所述硫酸钠包含约150-700μm的硫酸钠颗粒。11.权利要求1所述的口服固体药物组合物，其中所述组合物是片剂。12.权利要求11所述的口服固体药物组合物，其中所述片剂包含包衣。13.权利要求12所述的口服固体药物组合物，其中所述包衣是聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物。14.权利要求1所述的口服固体药物组合物，其中所述组合物包含选自崩解剂、粘合剂、润滑剂、香料及其组合的至少一种赋形剂。15.权利要求14所述的口服固体药物组合物，其中所述组合物包含选自KollidonCL、KollidonCL-SF、Ludiflash、胶体二氧化硅及其组合的崩解剂。16.权利要求14所述的口服固体药物组合物，其中所述片剂包含选自PEG3350、PEG8000及其组合的粘合剂。17.权利要求14所述的口服固体药物组合物，其中所述片剂包含润滑剂，所述润滑剂是硬脂富马酸钠。18.权利要求1所述的口服药物组合物，其中：所述组合物在约2℃或更高温度下在少于约150秒内在水中崩解；所述组合物在约8℃或更高温度下在少于约90秒内在水中崩解；所述组合物在约5℃或更高温度下在少于约120秒内在水中崩解；所述组合物在约2℃或更高温度下在少于约150秒内在水中崩解；所述组合物在直接口服时不在少于约30秒时间内在口中崩解；或所述组合物在直接口服时不在少于约60秒时间内在口中崩解。19.一种口服固体药物组合物，其适合于通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用，其中所述组合物包含硫酸钠和硫酸钾，其中少于5重量％的所述硫酸钠包含小于约150μm的硫酸钠颗粒，其中所述组合物包含至少约65重量％的硫酸钠和硫酸钾，并且其中所述组合物包含至少约45重量％的硫酸钠。20.权利要求19所述的口服固体药物组合物，其中少于4重量％的所述硫酸钠包含小于约150μm的硫酸钠颗粒。21.权利要求20所述的口服固体药物组合物，其中少于3重量％的所述硫酸钠包含小于约150μm的硫酸钠颗粒。22.权利要求19所述的口服固体药物组合物，其中所述组合物包含选自崩解剂、粘合剂、润滑剂、香料及其组合的至少一种赋形剂。23.权利要求19所述的口服固体药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·V·小丹尼特，D·S·韦尔斯，
申请(专利权)人：布伦特里实验室公司，
类型：发明
国别省市：美国,US