神经损伤治疗用药剂缓释片材制造技术

本发明专利技术提供一种含有神经损伤治疗用药剂的缓释片材及其制造方法等，该含有神经损伤治疗用药剂的缓释片材应用于神经损伤部位，能够长期较高地维持药剂浓度并且即使埋入神经损伤部位的周围部也不对神经产生刺激地促进神经再生。该神经损伤治疗用药剂缓释片材为包括由含有维生素B12等药剂和生物降解性脂肪族聚酯等生物相容性聚合物的纳米纤维形成的无纺布的片材，通过埋入神经损伤部位的周围部来促进神经再生。

Sustained-release tablets for nerve injury treatment

The invention provides a sustained-release tablet containing a nerve injury therapeutic agent and a manufacturing method thereof. The sustained-release tablet containing a nerve injury therapeutic agent is applied to the nerve injury site and can maintain a high concentration of the drug for a long time without stimulating the nerve even if it is embedded in the peripheral part of the nerve injury site. Nerve regeneration. The sustained-release tablet for nerve injury treatment is a non-woven sheet consisting of nanofibers containing biocompatible polymers such as vitamin B12 and biodegradable aliphatic polyester. It can promote nerve regeneration by embedding the peripheral part of the nerve injury site.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】神经损伤治疗用药剂缓释片材
本专利技术涉及神经损伤治疗用药剂缓释片材(以下，有时简记为“本专利技术片材”。)。更具体而言，涉及含有对神经损伤具有治疗效果的药剂且将该药剂缓慢放出的片材及其制造方法等。
技术介绍
末梢神经损伤大致分为损伤部的连续性中断的不连续性损伤、和卡压性神经障碍(腕管综合征等)等在损伤部的神经具有连续性的有连续性神经损伤。作为针对不连续性损伤的治疗法，可以选择直接缝合、自体神经移植等。另一方面，作为针对有连续性神经损伤的治疗法，则可以选择神经剥离术、保存治疗。至今，作为针对末梢神经损伤具有再生效果的装备，进行了人工神经的开发，但其只能针对不连续性神经损伤使用。另外，这些仅单纯地将损伤部的缺损连接，不具有促进神经轴索再生的效果。如果在末梢神经损伤后至恢复为止需要长时间，则肌肉组织发生不可逆的变化，因此促进神经轴索再生成为重要课题。另外，如上所述，人工神经只能应对在缺损存在于损伤部的神经损伤，尚不存在针对患者数最多的有连续性神经损伤的装备。因此，在医疗现场需要对有连续性神经损伤和不连续性神经损伤均能够应用并且对神经损伤的治疗有效的工具。作为本专利技术片材所含的药剂之一，有维生素B12。为了使神经系统正常发挥功能，维生素B12是重要的，已知缺乏维生素B12会引起被称作“脊髓亚急性联合变性(subacutecombineddegenerationofthespinalcord)”的全身性神经障碍(非专利文献1)。本专利技术的专利技术人报道了如下的内容：100nM以上浓度的甲钴胺促进神经突起生长和神经元的生存；这些效果由作为有关甲基化的反应的甲基化循环所介导；甲钴胺通过甲基化循环使Erk1/2和Akt的活性增大；以及在大鼠坐骨神经损伤模型中甲钴胺的高用量连续给药使神经再生和功能恢复提高(非专利文献2)。专利文献1中记载了包含水溶性玻璃纤维和聚己内酯等生物相容性结合材料的、用于埋入体内的柔软的片状生物降解性复合材料。记载了为了促进治愈而将该柔软的片状生物降解性复合材料卷绕在组织的缺陷区域的周围来使用，以及用于防止外科手术后形成粘连。另外，记载了该生物降解性复合材料能够用作神经移植片材的代替物，被设想应用于不连续性神经损伤，但不具有促进神经轴索再生的效果。作为本专利技术片材能够含有的药剂，除此以外还有痘苗病毒接种兔炎症皮肤提取物(以下称作“本专利技术提取物”。)或其分离物。关于本专利技术提取物或含有本专利技术提取物的制剂，已知涉及非常多方面的作用和效果，但是对于含有其的神经损伤治疗用片材目前尚未得知。作为本专利技术片材所含的药剂，还可以列举神经成长因子(nervegrowthfactor：NGF)、脑源神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor：BDNF)等。这些与神经营养因子-3(neurotrophin-3：NT-3)等同属于神经营养因子家族(神经营养因子家族)，是由各种细胞、例如神经细胞(神经元)、神经胶质细胞等(小胶质细胞、星状细胞、少突胶质细胞等)所产生的分泌性蛋白质。神经营养因子显示神经细胞的生存维持、神经突起的增生促进、神经传递物质的合成促进等作用。NGF在神经元投射的靶细胞(神经元或肌肉等)合成、分泌，经由神经元的轴索末端的TrkA受体接收，逆行性地搬运至细胞体而发挥功能。NGF在末梢神经系统中特异性作用于感觉神经元(背根神经节的小型细胞)、交感神经节后神经元，在中枢神经系统中特异性作用于向大脑皮质或海马投射的前脑基底部胆碱能神经元。已知BDNF以海马为中心偏置存在于中枢神经系统，如神经细胞的生存、维持、神经突起的形态调节、突触的功能调节、神经可塑性的控制等在神经系统显示各种生理活性。然而，对于含有这些神经营养因子的神经损伤治疗用片材目前尚未得知。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特表2005－528145号公报非专利文献非专利文献1：Scalabrinoetal.,Lab.Invest.,62(1990),297-304非专利文献2：Okadaetal.,ExperimentalNeurology,222(2010),191-203
技术实现思路
专利技术要解决的技术问题本专利技术的课题在于提供一种神经损伤治疗用药剂缓释片材，其能够将损伤部位的药剂浓度长期维持在适当高度，并且即使埋入在神经损伤部位的周围部，也不会带来如对神经造成不良影响的刺激，而促进神经再生。用于解决技术问题的技术方案为了解决上述课题,本专利技术包括以下各专利技术。此外，在后面阐述有关这些专利技术更为详细的内容。[1]一种药剂缓释片材，其包括由含有神经损伤治疗用药剂和生物相容性聚合物的纳米纤维形成的无纺布。[2]如上述[1]所述的药剂缓释片材，其中，药剂为维生素B12。[3]如上述[1]所述的药剂缓释片材，其中，药剂为痘苗病毒接种兔炎症皮肤提取物或其分离物。[4]如上述[1]所述的药剂缓释片材，其中，药剂为神经营养因子。[5]如上述[4]所述的药剂缓释片材，其中，神经营养因子为NGF或BDNF。[6]如上述[1]～[5]中任一项所述的药剂缓释片材，其中，生物相容性聚合物为生物降解性脂肪族聚酯或聚丙烯酰胺衍生物。[7]如上述[6]所述的药剂缓释片材，其中，生物降解性脂肪族聚酯选自聚己内酯或其共聚物、聚乳酸或其共聚物、聚乙醇酸或其共聚物、以及它们的混合物。[8]如上述[6]所述的药剂缓释片材，其中，聚丙烯酰胺衍生物选自聚(N－异丙基丙烯酰胺)或其共聚物、聚(2－羟基乙基甲基丙烯酰胺)或其共聚物、N－异丙基丙烯酰胺和2－羟基乙基甲基丙烯酰胺的共聚物、以及它们的混合物。[9]如上述[1]～[8]中任一项所述的药剂缓释片材，其中，片材的杨氏模量为100kPa～100MPa。[10]如上述[1]～[9]中任一项所述的药剂缓释片材，其中，片材的重量为1mg/cm2～100mg/cm2。[11]一种药剂缓释片材，其中，片材包括由含有药剂和生物相容性聚合物的纳米纤维形成的无纺布，杨氏模量为100kPa～100MPa，重量为1mg/cm2～100mg/cm2。[12]如上述[11]所述的药剂缓释片材，其中，药剂为维生素B12。[13]如上述[11]所述的药剂缓释片材，其中，药剂为痘苗病毒接种兔炎症皮肤提取物或其分离物。[14]如上述[11]所述的药剂缓释片材，其中，药剂为神经营养因子。[15]如上述[14]所述的药剂缓释片材，其中，神经营养因子为NGF或BDNF。[16]如上述[11]～[15]中任一项所述的药剂缓释片材，其中，生物相容性聚合物为生物降解性脂肪族聚酯或聚丙烯酰胺衍生物。[17]如上述[16]所述的药剂缓释片材，其中，生物降解性脂肪族聚酯选自聚己内酯或其共聚物、聚乳酸或其共聚物、聚乙醇酸或其共聚物、以及它们的混合物。[18]如上述[16]所述的药剂缓释片材，其中，聚丙烯酰胺衍生物选自聚(N－异丙基丙烯酰胺)或其共聚物、聚(2－羟基乙基甲基丙烯酰胺)或其共聚物、N－异丙基丙烯酰胺和2－羟基乙基甲基丙烯酰胺的共聚物、以及它们的混合物。[19]如上述[1]～[18]中任一项所述的药剂缓释片材，其还含有透明质酸。[20]一种药剂缓释片材的制造方法，其包括以下工序(1)和(2)：(1)制备包含药剂、生物相容性聚合物和溶剂的溶液的工序；和(2)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药剂缓释片材，其特征在于：包括由含有神经损伤治疗用药剂和生物相容性聚合物的纳米纤维形成的无纺布。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.07 JP 2016-043873;2017.01.20 JP 2017-008911.一种药剂缓释片材，其特征在于：包括由含有神经损伤治疗用药剂和生物相容性聚合物的纳米纤维形成的无纺布。2.如权利要求1所述的药剂缓释片材，其特征在于：药剂为维生素B12。3.如权利要求1所述的药剂缓释片材，其特征在于：药剂为痘苗病毒接种炎症兔皮肤提取物或其分离物。4.如权利要求1所述的药剂缓释片材，其特征在于：药剂为神经营养因子。5.如权利要求4所述的药剂缓释片材，其特征在于：神经营养因子为NGF或BDNF。6.如权利要求1～5中任一项所述的药剂缓释片材，其特征在于：生物相容性聚合物为生物降解性脂肪族聚酯或聚丙烯酰胺衍生物。7.如权利要求6所述的药剂缓释片材，其特征在于：生物降解性脂肪族聚酯选自聚己内酯或其共聚物、聚乳酸或其共聚物、聚乙醇酸或其共聚物、以及它们的混合物。8.如权利要求6所述的药剂缓释片材，其特征在于：聚丙烯酰胺衍生物选自聚(N－异丙基丙烯酰胺)或其共聚物、聚(2－羟基乙基甲基丙烯酰胺)或其共聚物、N－异丙基丙烯酰胺和2－羟基乙基甲基丙烯酰胺的共聚物、以及它们的混合物。9.如权利要求1～8中任一项所述的药剂缓释片材，其特征在于：还含有透明质酸。10.如权利要求1～9中任一项所述的药剂缓释片材，其特征在于：片材的杨氏模量为100kPa～100MPa。11.如权利要求1～10中任一项所述的药剂缓释片材，其特征在于：片材的重量为1mg/cm2～100mg/cm2。12.一种药剂缓释片材，其特征在于：片材包括由含有药剂和生物相容性聚合物的纳米纤维形成的无纺布，杨氏模量为100kPa～100MPa，重量为1mg/cm2～100mg/cm2。13.如权利要求12所述的片材，其特征在于：药剂为维生素B12。14.如权利要求12所述的药剂缓释片材，其特征在于：药剂为痘苗病毒接种兔炎症皮肤组织提取物或其分离物。15.如权利要求12所述的药剂缓释片材，其特征在于：药剂为神经...

【专利技术属性】
技术研发人员：田中启之，冈田洁，吉川秀树，铃木浩司，荏原充宏，
申请(专利权)人：国立大学法人大阪大学，国立研究开发法人物质·材料研究机构，日本脏器制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP