[制造技术

本发明专利技术公开[

[

The invention discloses [

【技术实现步骤摘要】
[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法
本专利技术涉及法庭科学毒品分析领域。更具体地，涉及[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法。
技术介绍
目前，国际公认的最有效的定性定量分析方法是质谱(MS)内标分析法。采用质谱(MS)内标法分析时，为获得最可靠、最准确的分析结果，最佳的内标物是各样品的氘代物质。要建立对甲基苯丙胺进行准确定性定量分析的内标分析方法，亟需最佳内标物质——氘代1-甲氨基-2-苯基丙烷。然而，目前国内尚无氘代1-甲氨基-2-苯基丙烷的批量生产和销售，氘代1-甲氨基-2-苯基丙烷完全依赖进口，不仅价格昂贵，且进口受多方限制。因此，研究一种具有自主知识产权的氘代1-甲氨基-2-苯基丙烷合成方法具有十分重要的意义。对于氘代1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成，J.LABEL.COMP.RADIOPHARM.,1976,12(1),69-77报道了[2H5]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法，US2010/0286124公开了[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法。二者的起始原料虽然不同，但是引入氘原子的合成策略是相同的，均是先将伯胺和氯甲酸烷基酯反应生成相应的卡巴基团，再通过氘代氢化铝锂还原卡巴达到引入氘代甲基的目的。此策略存在反应条件苛刻，操作耗时繁琐的问题，而且氯甲酸烷基酯属于剧毒化学品，对实验操作人员技能要求较高；同时，这两种方法的合成路线步骤较长，耗时较多，不符合绿色化学的要求。因此，在现有技术中仍存在开发简便、高效的氘代1-甲氨基-2-苯基丙烷合成方法的需求。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种一种简便、安全、稳定的方法，高效地合成[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法。为达到上述目的，本专利技术采用下述技术方案：[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法，包括如下步骤：(1)将苯基丙酮、氘代甲胺和钛酸四烷基酯，或者苯基丙酮、氘代甲胺、钛酸四烷基酯和缚酸剂，或者苯基丙酮、氘代甲胺盐酸盐和钛酸四烷基酯反应得到第一中间体；为第一反应中间体；当氘代试剂为氘代甲胺盐酸盐时，必须加缚酸剂；当氘代试剂为氘代甲胺时，无需加缚酸剂反应也可进行，但收率会有下降。(2)将步骤(1)的第一中间体和还原试剂进行反应；(3)在步骤(2)中加入氨水猝灭反应，抽滤除去沉淀，用有机溶剂沉淀，合并液体，萃取并分液收集有机相，将有机相中的有机溶剂除去，得到[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷。上述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法，所述步骤(1)中，所述钛酸四烷基酯中的R基为如下烷基之一：其中虚线表示连接位置。钛酸四烷基酯是路易斯酸，不同R基的路易斯酸，酸性会有不同，位阻也会不同，直接导致与羰基络合能力的差异，而对反应产率造成影响。上述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法，所述步骤(1)中，所述氘代甲胺为氘代甲胺的醇溶液或氘代甲胺盐酸盐的醇溶液。上述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法，所述步骤(1)中，所述钛酸四烷基酯为钛酸四异丙基酯、钛酸四乙酯或钛酸四丙酯。上述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法，所述步骤(1)中，所述缚酸剂为三乙胺、二氮杂二环、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或多种。两种缚酸剂都能正常催化反应，有机缚酸剂的反应性相对温和，使用无机缚酸剂时，反应出现的副产物相对较多。上述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法，所述步骤(2)中，所述还原试剂为无机还原试剂，所述无机还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、铝汞齐和氢化铝锂中的一种或多种。上述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法，所述步骤(1)和步骤(2)的反应温度为-20-15℃，需要在惰性气体保护下和有机溶剂存在下进行反应，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种。反应温度低于-20度没有必要，反应温度超过15度容易有副反应。上述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法，所述步骤(1)中，苯基丙酮和氘代甲胺的摩尔比是1：(1-10)；苯基丙酮和钛酸四烷基酯的摩尔比是1：(1.5-10)，苯基丙酮与缚酸剂的摩尔比是1：(1-10)；苯基丙酮浓度是0.05-1mol/L；所述步骤(2)中，苯基丙酮与还原试剂的摩尔比是1：(0.5-5)。上述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法，所述步骤(1)中，苯基丙酮和氘代甲胺的摩尔比是1：(2-5)；苯基丙酮和钛酸四烷基酯的摩尔比是1：(2-5)；苯基丙酮与缚酸剂的摩尔比是1：(2-5)；所述步骤(2)中，苯基丙酮与还原试剂的摩尔比是1：(1-4)。在本专利中，优选氘代试剂、钛酸四烷基酯和缚酸剂的摩尔比应为1:1:1，氘代试剂过量有利于提高反应产率，2-5当量的设置是为了保证苯基丙酮反应完全。上述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法，步骤(3)中，所述有机溶剂为二氯甲烷。二氯甲烷极性适中，对有机物萃取回收率较高。本专利技术的有益效果如下：本专利技术方法能够使用苯基丙酮为起始原料，简单、快捷、安全、方便、高效地合成[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷，具有合成路线简短，操作简单、安全，反应时间短，最高收率超过71％【当氘代试剂为5当量时，反应收率可达71.2％】。[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷经过进一步的纯化，纯度和氘代率均可达99.5％以上，完全能够作为质谱内标定量分析法的氘代内标物质。反应所得产物可以用柱层析色谱(V三乙胺/V甲醇/V二氯甲烷＝0.5/10/90)进一步纯化，能够得到纯度更高的产物。附图说明下面结合附图对本专利技术的具体实施方式作进一步详细的说明。图1[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷结构式；图2[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷质谱图(TIC)；图3[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷质谱图(MS)。具体实施方式为了更清楚地说明本专利技术，下面结合优选实施例和附图对本专利技术做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本专利技术的保护范围。以下实施例中GC/MS监测反应所用仪器：安捷伦7890A-5975C型气相色谱-质谱联用仪。方法参数：DB-5MS(0.25mm×30m，0.25μm)石英毛细管色谱柱；柱温程序起始60℃，以15℃/min升至300℃，保持15min；进样口温度280℃；氦气(He)作载气，流速1.0mL/min，分流进样，分流比20:1；进样量1.0μL；电子轰击(EI)离子源；电子能量70eV；传输线温度280℃；离子源温度230℃；四极杆温度150℃；质量扫描范围m/z40-500amu；阈值50；溶剂延迟3.0min；全扫描模式(SCAN)。以下实施例中：还原剂(硼氢化钠、硼氢化钾等)还原中间体是一个放热反应，同时还要气体产生。一次性加入全部硼氢化钠会导致反应剧烈，甚至会喷料。实施例1(1)将201毫克苯基丙酮和150毫克氘代甲胺盐酸盐依次加入到5毫升甲醇中，置换氮气保护。冰浴冷却下，用针管依次加入0.13毫升钛酸四异丙基酯和0.07毫升三乙胺【需要先用钛酸四烷基酯活化苯基丙酮，然后再加三乙胺来释放氘代甲胺，最后氘代甲胺和被活化的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.[2H3]‑1‑甲氨基‑2‑苯基丙烷的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将苯基丙酮、氘代甲胺和钛酸四烷基酯，或者苯基丙酮、氘代甲胺、钛酸四烷基酯和缚酸剂，或者苯基丙酮、氘代甲胺盐酸盐和钛酸四烷基酯反应得到第一中间体；

【技术特征摘要】
1.[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将苯基丙酮、氘代甲胺和钛酸四烷基酯，或者苯基丙酮、氘代甲胺、钛酸四烷基酯和缚酸剂，或者苯基丙酮、氘代甲胺盐酸盐和钛酸四烷基酯反应得到第一中间体；为第一反应中间体；(2)将步骤(1)的第一中间体和还原试剂进行反应；(3)在步骤(2)中加入氨水猝灭反应，抽滤除去沉淀，用有机溶剂沉淀，合并液体，萃取并分液收集有机相，将有机相中的有机溶剂除去，得到[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷。2.根据权利要求1所述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述钛酸四烷基酯中的R基为如下烷基之一：其中虚线表示连接位置。3.根据权利要求1所述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述氘代甲胺为氘代甲胺的醇溶液或氘代甲胺盐酸盐的醇溶液。4.根据权利要求2所述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述钛酸四烷基酯为钛酸四异丙基酯、钛酸四乙酯或钛酸四丙酯。5.根据权利要求1所述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述缚酸剂为三乙胺、二氮杂二环、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或多种。6.根据权利要求1所述[2H3]-1-甲氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵彦彪，高利生，郑珲，张春水，郑晓雨，钱振华，常颖，赵阳，翟晚枫，李彭，杨虹贤，刘克林，
申请(专利权)人：公安部物证鉴定中心，
类型：发明
国别省市：北京,11