一种对氨基苯磺酸金属配合物抗菌剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种对氨基苯磺酸金属配合物及其制备方法和应用。具体而言，本发明专利技术解决了磺胺类抗菌化合物毒性大、抗菌效率不高、合成困难等问题，设计合成了一系列对氨基苯磺酸金属配合物。这些配合物的合成路线短、制备方法简单、原料易得、可重复性好、可批量生产、效率高、成本较低。进一步地，对配合物的抗细菌活性进行评估，结果显示，与现有磺胺抗菌化合物相比，对氨基苯磺酸金属配合物性能优异，抗菌谱广，抑菌效果十分突出、细胞毒性低。从而为临床抗菌治疗提供了高效、安全的候选药物。

P-aminophenylsulfonic acid metal complex antibacterial agent, preparation method and application thereof

The invention discloses a pair of aminophenylsulfonic acid metal complexes and a preparation method and application thereof. In particular, the invention solves the problems of large toxicity, low antibacterial efficiency and difficulty in synthesis of sulfonamides, and a series of metal complexes of p-aminophenylsulfonic acid have been designed and synthesized. These complexes have the advantages of short synthesis route, simple preparation method, easy availability of raw materials, good reproducibility, mass production, high efficiency and low cost. Further, the antibacterial activity of the complex was evaluated. The results showed that compared with the existing sulfanilamide, the metal complexes of p-aminophenylsulfonic acid were excellent, the antibacterial spectrum was wide, the bacteriostasis effect was very prominent, and the cytotoxicity was low. It provides an effective and safe candidate for clinical antimicrobial therapy.

【技术实现步骤摘要】
一种对氨基苯磺酸金属配合物抗菌剂及其制备方法和应用
本专利技术涉及抗菌剂领域，尤其涉及一种对氨基苯磺酸金属配合物抗菌剂及其制备方法和其在抗菌领域的应用。
技术介绍
抗菌药物是临床应用最广泛的药物之一，不仅能减少不良反应，还可提高疾病的治愈率，降低病死率，缩短病程，并达到减少医疗费用的目的。其中磺胺是应用最早的一类化学合成抗菌药，在治疗感染性疾病中起着重要作用，目前广泛用于预防和治疗人类和其他动物的细菌感染，具有抗菌谱广、疗效确切、性质稳定、价格便宜等优点。磺胺类药物的抗菌机理为在细菌二氢叶酸的生物合成中和对氨基苯甲酸(p-aminobenzoicacid,PABA)竞争性地与酶结合，影响核酸前体物的合成，从而抑制细菌生长和繁殖。然而许多磺胺类化合物的理化性质、生物利用率和抗菌功效还需进一步改善。目前对于磺胺类化合物的研究十分活跃，许多药物研究致力于磺胺类化合物的深入开发。通常对母体结构进行化学结构修饰，主要包括磺酰胺基结构修饰和苯氨基结构修饰。磺胺类化合物的金属配合物及其抗菌活性研究相对较少。近年来的最新研究表明，由于协同作用的结果，大部分磺胺类金属配合物通常具有比配体本身更好的抗菌活性。如今对磺胺类金属络合物的研究主要为磺胺类金属超分子络合物。由两个磺胺异噁唑分子、两个水分子和一分子金属盐通过配位键等形成的金属超分子络合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和结核分枝杆菌均显示出优良的抑制活性。[MarquesLL,deOliveiraGM,LangES,deCamposMM,GrisLR.Newgold(I)andsilver(I)complexesofsulfamethoxazole:Synthesis,X-raystructuralcharacterizationandmicrobiologicalactivitiesoftriphenylphosphine(sulfamethoxazolato-N2)gold(I)and(sulfamethoxazolato)silver(I)InorgChemCommun,2007,10:1083-1087]。含双嘧啶的络合物对部分细菌具有良好抑制活性[ChohanZH,ShadHA,YoussoufiMH,HaddaTB.Somenewbiologicallyactivemetal-basedsulfonamide.EurJMedChem,2010,45:2893–2901]。这类金属超分子络合物通常结构复杂，合成困难。与抗菌化合物络合的金属主要包括Ag(I)、Cu(II)、Ni(II)、Zn(II)、Co(II)。磺胺类化合物在使用过程中特别容易出现以下问题：①磺胺类化合物大多具有较大的毒性；②磺胺类化合物抗菌活性不够强；③抗菌效果较好的磺胺类化合物大多合成困难。最近有一种结构简单，易于合成的钛配体的报道，此类结构是将钛与磺酸基进行配位[YuetaoZhao,HuaiyuWang,*Xue-FengYu,*etal.SurfaceCoordinationofBlackPhosphorusforRobustAirandWaterStability.Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,5003–5007.]。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供细胞无毒无害的一种对氨基苯磺酸金属配合物及其制备方法和抗菌应用。具体而言，本专利技术的目的之一在于提供一类对氨基苯磺酸金属配合物，使对氨基苯磺酸类化合物与金属配位，从而达到更好的抗菌效果。本专利技术中，所述对氨基苯磺酸金属配合物具有式(I)所示结构其中，R选自苯基，所述苯基任选进一步被0-4个羟基、硝基、氨基、醛基、酰基、烷氧基、烷基、卤素原子取代；M表示金属离子；x表示配位数；优选表示1-6的自然数；更优选表示1、2、4或6。优选地，所述磺胺类配体中的R选自被0-2个羟基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的苯基。优选地，所述M表示Ti(IV)、Cu(II)、Ni(II)、Zn(II)、Co(II)、Ag(I)中的一种或多种。根据本专利技术的配合物，其中，所述“烷基”是指含1-30个碳原子的烷基；优选低级烷基，即C1-6烷基，包括甲基、乙基、丙级、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基，叔己基，季己基等。所述“烷氧基”是指RO-基团，其中R表示烷基，且具有如上所述的定义。所述“酰基”是指基团，其中R表示烷基，且具有如上所述的定义。本专利技术的另一目的涉及对氨基苯磺酸金属配合物的制备方法。在此，所述方法包括：使用对氨基苯磺酸或其衍生物在极性溶剂中与含金属离子的溶液进行配位反应得到对氨基苯磺酸钛配合物。优选地，所述极性溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、丁二醇中的一种或多种。优选地，所述反应在30～70℃下反应3～5小时。优选地，当所述金属离子选自Ti(IV)时，使用四异丙醇钛、钛酸四丁酯、钛酸四乙酯中的一种或多种的溶液。优选地，根据本专利技术的方法，所述反应中配体的用量相对于金属离子是按照化学计量比的或略过量，即对于1mol金属离子，对应的配体的投料量为1-2xmol。本专利技术的目的之三是氨基苯磺酸金属配合物的抗菌应用。抗细菌方面的研究方案为检测在生理盐水中对氨基苯磺酸金属配合物的抑制细菌效果。优选的，所用细菌为革兰氏阴性菌大肠杆菌(E.coli)和革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌(S.aureus)。细菌实验结果证实，与现有磺胺抗菌化合物相比，本专利技术的对氨基苯磺酸金属配合物，性能优异，抑菌效果十分突出。这些化合物对革兰阳性菌(金黄色葡萄球菌、MASR、藤黄微球菌、枯草杆菌)、革兰阴性菌(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌)都具有良好的抑制活性，且抑制活性较好。优选地，根据本专利技术得到的对氨基苯磺酸金属配合物对大肠杆菌(E.coli.)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)具有更高的抑制率。真菌实验结果证实，本专利技术的对氨基苯磺酸金属配合物，对产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假丝酵母菌等多种真菌具有广谱、高效的抑制效果。本专利技术还进一步涉及对氨基苯磺酸金属配合物的细胞毒性。在此，研究方法包括：MTT法检测细胞毒性与钙黄绿素/碘化丙啶(Calcein-AM/PI)染色法检测细胞毒性。优选的，所用细胞为人肾上皮细胞(293T)、小鼠腹腔巨噬细胞(RAW264.7)以及人非小细胞肺癌细胞(A549)。实验结果表明，氨基苯磺酸金属配合物，细胞毒性低，有望成为高效、安全的抗菌治疗候选药物。综上所述，与现有技术相比，本专利技术具有如下效果：本专利技术为了给现有磺胺类抗菌化合物提供一种更佳的选择，解决了磺胺类抗菌化合物毒性大、抗菌效率不高、合成困难等问题，设计合成了一系列对氨基苯磺酸金属配合物，将磺胺类似物对氨基苯磺酸与金属配位，这些配合物的合成路线短、制备方法简单、原料易得、可重复性好、可批量生产、效率高、成本较低。进一步地，对配合物的抗细菌活性进行评估，结果显示，与现有磺胺抗菌化合物相比，对氨基苯磺酸金属配合物性能优异，抗菌谱广，抑菌效果十分突出、细胞毒性低。从而为临床抗菌治疗提供了高效、安全的候选药物。附图说明图1对氨基苯磺酸钛配合物(Ⅳ)的1HNMR(D2O)谱。图2空白组本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种对氨基苯磺酸金属配合物，其特征在于，结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种对氨基苯磺酸金属配合物，其特征在于，结构如式(I)所示：其中，R选自苯基，所述苯基任选进一步被0-4个羟基、硝基、氨基、醛基、酰基、烷氧基、烷基、卤素原子取代；M表示选自Ti(IV)、Cu(II)、Ni(II)、Zn(II)、Co(II)或Ag(I)的金属离子；x表示配位数。2.根据权利要求1所述的对氨基苯磺酸金属配合物，其特征在于，所述R选自被0-2个羟基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的苯基。3.根据权利要求1或2所述的对氨基苯磺酸金属配合物，其特征在于，所述M表示Ti(IV)Zn(II)或Ag(I)；x表示1-4的自然数。4.根据权利要求1所述的对氨基苯磺酸金属配合物的制备方法，其特征在于，对氨基苯磺酸或其相应衍生物在极性溶剂中与含金属离子的溶液进行配位反应得到。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：喻学锋，吴列，李志斌，王怀雨，
申请(专利权)人：深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：广东,44