本发明专利技术公开了一种一级胺导向的2‑炔基吲哚类化合物的合成方法。该合成方法为：在反应器中，加入2‑(1H‑吲哚‑1‑基)苯胺类化合物、炔卤、钯盐催化剂、碱、溶剂，于80~110℃下搅拌反应，反应液经分离纯化，得到2‑炔基吲哚类化合物。本发明专利技术方法发展了2‑(1H‑吲哚‑1‑基)苯胺与炔卤的交叉偶联反应，构建了一系列高度官能化的2‑炔基吲哚类化合物，反应以水为溶剂，符合绿色有机化学的发展需要。此外，原料简单易得、操作安全、区域选择性好以及底物普适性广是反应的主要特点。
A synthesis method of 2-alkynylindole derivatives directed by primary amine
The present invention discloses a synthetic method of 2 The synthesis method is: 2 (1H 1) aniline compounds, alkyne halide, palladium salt catalyst, alkali and solvent are added into the reactor, stirring reaction at 80 ~ 110 (?) C, the reaction liquid is separated and purified, and 2 alkynyl indole compounds are The method of the invention develops the cross-coupling reaction of 2 (1H) aniline with alkyne halide, and constructs a series of highly functionalized 2 1089 In addition, the main characteristics of the reaction are easy availability of raw materials, safe operation, good regioselectivity and wide applicability of substrates.
【技术实现步骤摘要】
一种一级胺导向的2-炔基吲哚类化合物的合成方法
本专利技术属于2-炔基吲哚类化合物领域，具体涉及一种一级胺导向的2-炔基吲哚类化合物的合成方法。
技术介绍
吲哚类化合物作为一类重要的杂环化合物广泛存在于自然界中，其特殊的化学性质和生物活性在药物、染料、食品等领域备受关注，因此合成和修饰这类杂环化合物在有机化学中十分重要。构建官能化吲哚衍生物传统的方法是对吲哚进行C-H卤化再发生经典的交叉偶联反应。近年来，伴随着C-H键活化的蓬勃发展，吲哚的直接C-H键官能团化的方法越来越受到有机化学家的青睐。炔烃作为材料化学和合成化学中的重要结构基元，是参与多类转化的优越反应前体，因此，由过渡金属催化的吲哚未活化的C-H键直接炔基化反应具有重要的意义。通常情况下，由于吲哚类化合物3位碳的电子云密度高于2位碳的电子云密度，使得3位碳较之2位碳易于发生金属化作用。如何高选择性实现吲哚2位碳的炔基化反应仍然具有挑战性。在已报道的过渡金属催化的直接炔基化合成2-炔基吲哚类化合物的方法中(L.Yang,L.Zhao,C.-JLi,Chem.Commun.2010,46,4184；G.L.Tolnai,S.Ganss,J.P.Brand,WaserJ.Org.Lett.2013,15,112；Z.-Z.Zhang,B.Liu,C.-Y.Wang,B.-F,Shi.Org.Lett.2015,17,4094；T.Li,Z.Wang,W.-B.Qin,T.-B.Wen,ChemCatChem.2016,8,2146；Z.Ruan,N.Sauermann,E.Manoni,L.Ackermann,Angew.Chem.Int.Ed.2017,129,3220.)，大多吲哚底物的3位带有位阻基团，限制了底物的多样性，亦或原料制备需要多步操作，亦或需要使用制备危险且复杂的高价炔碘化合物作为原料，原子经济性差。可见，发展绿色高效、高选择性的合成2-炔基吲哚类化合物的方法意义重大。在过去的十几年中，导向基团的多样性使得C-H官能化策略作为有机合成的重要手段得到了巨大的发展。近些年来，通过一级胺作为导向基，对C-H键进行活化进而得到交叉偶联的产物引起了研究者们的兴趣(Z.Liang,R.Feng,H.Yin,Y.Zhang.Org.Lett.2013,15,4544；C.Suzuki,K.Morimoto,K.Hirano,T.Satoh,M.Miura.Adv.Synth.Catal.2014,356,152；G.Jiang,W.Hu,J.Li,C.Zhu,W.Wu,H.Jiang.Chem.Commun.2018,54,1746.)。除了直接的交叉偶联反应之外，以裸露的氨基作为导向基团，还可以发生环化反应，一些生物碱、药物的骨架可以直接由此方式构建(P.Bai,X.-F.Huang,G.-D.Xu,Z.-Z.Huang.Org.Lett.2016,18,3058；T.U.Thikekar,C.-M.Sun.Adv.Synth.Catal.2017,359,3388.)，但利用一级胺作为导向基团用于吲哚的炔基化反应还未有报道。综上所述，利用一级胺作为导向基实现吲哚类化合物2位的炔基化反应，除了方法学上的新颖性之外，其应用前景也值得期待。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的缺点和不足，提供了一种一级胺导向的2-炔基吲哚类化合物的合成方法。该方法以简单易得的2-(1H-吲哚-1-基)苯胺与炔卤为原料，以常见的钯盐作为催化剂，铯盐作为碱，水为溶剂，采用一级胺作为导向基的策略，选择性地构建了2位炔基化的吲哚衍生物，具有原子经济性高、选择性单一、操作简单安全及底物适用性广等优点，在实际生产和研究中具备良好的应用前景。本专利技术的目的通过如下技术方案实现。一种一级胺导向的2-炔基吲哚类化合物的合成方法，包含如下步骤：在反应器中，加入底物2-(1H-吲哚-1-基)苯胺类化合物、炔卤，钯盐催化剂、碱和溶剂，在80～110℃下搅拌反应，反应结束后冷却至室温，产物经分离纯化，得到所述2-炔基吲哚类化合物。进一步地，合成过程的化学反应方程式如下所示：式中，R1为吲哚上取代基，R1选自氢、3-甲基、4-甲基、4-氟、4-甲氧基、5-氯、5-甲基、5-氰基、6-氟、7-氯、和5,6-二氯中的一种以上；R2为苯胺上取代基，为氢、4-甲基或4,6-二甲基；R3为炔卤上取代基，为三异丙基硅基；X为氯、溴或碘。进一步地，所述2-(1H-吲哚-1-基)苯胺类化合物为2-(1H-吲哚-1-基)苯胺；所述炔卤为(2-溴乙炔基)三异丙基硅烷。进一步地，所述钯盐催化剂为氯化钯、醋酸钯和四乙腈四氟硼酸钯中的一种或两种以上。进一步地，所述钯盐催化剂的加入量与2-(1H-吲哚-1-基)苯胺类化合物的摩尔比为0.03～0.1:1。进一步地，所述炔卤的加入量与2-(1H-吲哚-1-基)苯胺类化合物的摩尔比为1.6～3.0:1。进一步地，所述碱为新戊酸铯、醋酸钾、氟化铯、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或两种以上。进一步地，所述碱的加入量与2-(1H-吲哚-1-基)苯胺类化合物的摩尔比为2.0～4.0:1。进一步地，所述溶剂为水、甲苯、1,2-二氯乙烷或水和甲苯按体积比为2:1的混合溶剂。进一步地，所述搅拌反应的时间为12～24小时，优选为20～24小时。进一步地，所述分离纯化的操作为：将反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，得粗产物，经柱层析提纯，得到所述2-炔基吲哚类化合物。更进一步地，所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按体积比20～150:1的混合溶剂，优选石油醚和乙酸乙酯按体积比30～100:1的混合溶剂。本专利技术合成方法的反应原理是在碱的促进下，在氨基作为导向基团时，2-(1H-吲哚-1-基)苯胺和钯盐催化剂发生配位形成六元环钯中间体，之后炔卤与其进行氧化加成，再经还原消除，得到2-炔基吲哚类化合物。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点及有益效果：(1)本专利技术发展了2-(1H-吲哚-1-基)苯胺与炔卤在氨基导向下的交叉偶联反应构建2-炔基吲哚类化合物的合成方法，且其中的基础原料2-(1H-吲哚-1-基)苯胺可通过廉价的邻碘苯胺和吲哚合成，具有原料简单易得、操作安全简单、条件温和、原子经济性高以及底物适用性广的特点；(2)本专利技术合成方法操作便捷且可以使用水作为溶剂，绿色环保，同时对官能团的容忍性好，因而有望应用于实际工业生产和进一步的衍生化。附图说明图1和图2分别是实施例1所得目标产物的氢谱图和碳谱图；图3和图4分别是实施例2所得目标产物的氢谱图和碳谱图；图5和图6分别是实施例3所得目标产物的氢谱图和碳谱图；图7和图8分别是实施例4所得目标产物的氢谱图和碳谱图；图9和图10分别是实施例5所得目标产物的氢谱图和碳谱图；图11和图12分别是实施例6所得目标产物的氢谱图和碳谱图；图13和图14分别是实施例7所得目标产物的氢谱图和碳谱图；图15和图16分别是实施例8所得目标产物的氢谱图和碳谱图；图17和图18分别是实施例9所得目标产物的氢谱图和碳谱图；图19和图20分别是实施例10所得目标产物的氢谱图和碳谱图；图21和图22分别是实施例11所得目标产物的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种一级胺导向的2‑炔基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，包含如下步骤：在反应器中，加入底物2‑(1H‑吲哚‑1‑基)苯胺类化合物、炔卤，钯盐催化剂、碱和溶剂，在80～110℃下搅拌反应，反应结束后冷却至室温，产物经分离纯化，得到所述2‑炔基吲哚类化合物。
【技术特征摘要】
1.一种一级胺导向的2-炔基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，包含如下步骤：在反应器中，加入底物2-(1H-吲哚-1-基)苯胺类化合物、炔卤，钯盐催化剂、碱和溶剂，在80～110℃下搅拌反应，反应结束后冷却至室温，产物经分离纯化，得到所述2-炔基吲哚类化合物。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，合成过程的化学反应方程式如下所示：式中，R1选自氢、3-甲基、4-甲基、4-氟、4-甲氧基、5-氯、5-甲基、5-氰基、6-氟、7-氯和5,6-二氯中的一种以上；R2为氢、4-甲基或4,6-二甲基；R3为三异丙基硅基；X为氯、溴或碘。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2-(1H-吲哚-1-基)苯胺类化合物为2-(1H-吲哚-1-基)苯胺；所述炔卤为(2-溴乙炔基)三异丙基硅烷。4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述钯盐催化剂为氯化钯、醋酸钯和四乙腈四氟硼酸钯中的一种或两种以上。5.根据权利要求1或2所...
【专利技术属性】
技术研发人员：伍婉卿，方松佳，蒋光彬，江焕峰，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东,44
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。