4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种4‑(4‑乙基‑4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)‑2‑硝基苯胺的合成工艺，具体工艺过程如下：第一步：采用2‑哌嗪酮及其4位氮保护衍生物与溴乙烷在碱性条件下反应，得到化合物1；第二步：将化合物1与钛催化剂反应，得到化合物2；第三步：化合物2脱保护生产游离碱1‑乙基‑2‑环丙基‑哌嗪或其盐酸盐；第四步：1‑乙基‑2‑环丙基‑哌嗪或其盐酸盐与化合物3进行反应，得到化合物4；第五步：化合物4进行脱保护得到产物4‑(4‑乙基‑4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)‑2‑硝基苯胺。本发明专利技术合成工艺的合成条件简单，使用的原料价格便宜，并且通过脱保护剂的选择不仅能够减低副产物的生成，同时能够提高产物的产率，使得产率高达80％。

【技术实现步骤摘要】
4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺
本专利技术药物合成领域，涉及一种4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺。
技术介绍
4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺是一种杂环化合物，这种杂环化合物，可用于合成嘧啶的衍生物，而其嘧啶衍生物主要作用于wee-1蛋白激酶，Wee-1蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的一个成员，Wee1的作用方式是通过磷酸化Cdc2的Tyr15和Thr14位点，使Cdc2的活性被抑制从而来抑制细胞的有丝分裂，从而影响了子细胞的大小。在细胞周期中，Wee1蛋白激酶作为一种G2/M期检查点的关键激酶，其表达升高或降低，将使有丝分裂停滞于G2期而发生凋亡，或者是直接通过G2/M期，损伤的DNA得不到修复，细胞继续分裂成子细胞，而发生凋亡或癌变。Wee1蛋白激酶与肿瘤的治疗具有一定的关系，其中，Wee1基因缺失或表达抑制后，导致细胞周期相关激酶活性的上调，进一步导致DNA损伤、细胞有丝分裂灾难和细胞凋亡甚至死亡等事件的发生。因此，这使得Wee1基因成为潜在的抗肿瘤作用的靶点。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.4‑(4‑乙基‑4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)‑2‑硝基苯胺的合成工艺，其特征在于，具体工艺过程如下：第一步：采用2‑哌嗪酮及其4位氮保护衍生物与溴乙烷在碱性条件下反应，得到化合物1‑乙基4‑取代‑2‑哌嗪；第二步：1‑乙基4‑取代‑2‑哌嗪酮与钛催化剂反应，得到1‑乙基‑4‑取代‑2‑环丙基哌嗪；第三步：1‑乙基‑4‑取代‑2‑环丙基哌嗪脱保护生产游离碱1‑乙基‑2‑环丙基‑哌嗪或其盐酸盐；第四步：1‑乙基‑2‑环丙基‑哌嗪或其盐酸盐与4‑卤代‑2‑硝基苯胺进行反应，得到化合物；第五步：将第四步中制备的化合物进行脱保护得到产物4‑(4‑乙基‑4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)‑2‑硝基苯...

【技术特征摘要】
1.4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺，其特征在于，具体工艺过程如下：第一步：采用2-哌嗪酮及其4位氮保护衍生物与溴乙烷在碱性条件下反应，得到化合物1-乙基4-取代-2-哌嗪；第二步：1-乙基4-取代-2-哌嗪酮与钛催化剂反应，得到1-乙基-4-取代-2-环丙基哌嗪；第三步：1-乙基-4-取代-2-环丙基哌嗪脱保护生产游离碱1-乙基-2-环丙基-哌嗪或其盐酸盐；第四步：1-乙基-2-环丙基-哌嗪或其盐酸盐与4-卤代-2-硝基苯胺进行反应，得到化合物；第五步：将第四步中制备的化合物进行脱保护得到产物4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺。2.根据权利要求1所述的4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺，其特征在于，具体工艺过程如下：第一步：将2-哌嗪酮及其4-氨基保护衍生物溶解到无水有机溶剂中，室温下加入碱，反应后加入溴乙烷，回流，旋干得到1-乙基4-取代-2-哌嗪酮；第二步：将化合物1-乙基4-取代-2-哌嗪酮溶于无水溶剂中，并把温度降到10度以下，滴加钛试剂作用下，此温度下滴加乙基格式试剂，加料完毕后搅拌至物料完全转化，在室温以下，进行反应淬灭，以及进一步后处理与纯化得1-乙基-4-取代-2-环丙基哌嗪；第三步：将1-乙基-4-取代-2-环丙基哌嗪溶解到无水溶剂中，滴加脱保护剂反应完全后进过纯化干燥得游离碱1-乙基-2-环丙基-哌嗪或其盐酸盐；第四步：将第三步中制备的游离碱1-乙基-2-环丙基-哌嗪或其盐酸盐和4-卤代-2-硝基苯胺溶解到有机溶剂中，加入催化剂、Pd2(dba)3和Xantphos，升温到100℃左右反应，冷却到室温，过滤，滤液旋干，用硅胶柱进行纯化得到化合物；第五步：将第四步中制备的化合物溶解到无水溶剂中，然后降温到10℃以下，滴加脱保护剂溶液，室温搅拌，旋干，加入水，用乙酸乙酯洗涤，后水相用碱溶液调节PH＝8-9,然后用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得到产物4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺。3.根据权利要求2所述的4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺，其特征在于，第一步中，碱为有机碱和无机碱中的一种；反应中的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲苯、N,N二甲基甲酰胺中的一种。4.根据权利要求2所述的4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺，其特征在于，第二步中，无水溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙腈中的一种；钛试剂包括甲基钛酸三异丙酯、钛酸四异丙酯、三异丙氧氯化钛酯中的一种。5.根据权利要求2所述的4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆茜，匡逸，李国华，
申请(专利权)人：上海昌肽生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31