一种制备克林霉素磷酸酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备克林霉素磷酸酯的方法，该方法依次包括如下步骤：采用丙叉克林霉素为原料，与二苄氧羰基磷酰氯反应，再通过氢化脱去苄基保护基，最后在酸性条件下水解得到产品克林霉素磷酸酯，本发明专利技术所用原料来源广泛充足，价格便宜、反应条件温和、工艺简洁，各步反应均为常规操作，避免了使用选择性较低的三氯氧磷带来的纯化困难，有较好的应用范围。

【技术实现步骤摘要】
一种制备克林霉素磷酸酯的方法
本专利技术涉及抗菌素类药物制备方法的
，具体涉及一种制备克林霉素磷酸酯的方法。
技术介绍
抗菌素类药物自面市以来，一直在医疗过程中承担重要的角色，随着细菌抗药性的不断增强，该类药物的新品种和原来品种的改进工作一直齐头并进。克林霉素具有和林可霉素具有相同的抗菌机制，但是其抗菌效果可以达到林可霉素的4-8倍，同时其使用前不需要进行过敏性试验，对青霉素、红霉素和林可霉素耐药的细菌也有较为明显的效果。但是克林霉素的保存条件较为苛刻，因此将其制备成相应的酯化物可以更为有效的保存和运输，并且酯化物给药后很快就能水解成克林霉素，其抗菌活性不受影响。作为成熟药品，克林霉素的市场需求量逐年增加，因此改善其工艺，降低成本成为医药工作者的工作重点。克林霉素磷酸酯目前主要的制备工艺（CN101298463等）中，一般在得到丙叉化物以后，采用三氯氧磷作为磷酰化试剂，由于三氯氧磷有三个氯原子可供取代，因此反应选择性较差，需要用到大量的三氯氧磷，而过量的三氯氧磷又会带来大量的酸性废水，对环境的影响较大。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的上述问题，本专利技术提供了一种制备克林霉素磷酸酯的方法。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：一种制备克林霉素磷酸酯的方法，以式（I）表示的克林霉素磷酸酯由以式（Ⅲ）表示的丙叉克林霉素按照如下步骤获得：作为优选，所述的以式（Ⅱ）表示的磷酰化丙叉克林霉素由以式（Ⅲ）表示的丙叉克林霉素按照以下步骤获得：a、在反应器中按重量比加入丙叉克林霉素（Ⅲ）1倍，二氯甲烷10-15倍和三乙胺0.05-0.2倍，搅拌均匀后冷却至5-10℃；b、按重量比滴加加入0.5-0.8倍二苄氧基磷酰氯和2倍二氯甲烷的混合溶液，滴加完毕后自然升温至20-25℃；c、搅拌后反应6-8小时，反应结束后，过滤除去不溶物，有机相经饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩除去溶剂，得到磷酰化丙叉克林霉素（Ⅱ）粗品。作为优选，所述的以式（I）表示的克林霉素磷酸酯由以式（Ⅱ）表示的磷酰化丙叉克林霉素由以下步骤获得：e、在压力反应器中按重量比加入磷酰化丙叉克林霉素（Ⅱ）1倍，甲醇5-10倍和10%钯碳催化剂0.1倍，搅拌均匀通入氢气进行反应；f、反应完毕后过滤回收催化剂，滤液浓缩除去溶剂，再加入重量比为1倍的2N盐酸溶液，升温至60-70℃，继续搅拌反应18-24小时，反应结束后冷却至20-25℃；g、加入重量比为1倍的乙醇，冷却至0℃，静置8-10小时，过滤收集析出的固体，固体用少量冷的乙醇洗涤后真空干燥，得到克林霉素磷酸酯（Ⅰ）。作为优选，所述的步骤c中得到的磷酰化丙叉克林霉素（Ⅱ）粗品经HPLC检测若磷酰化丙叉克林霉素（Ⅱ）含量为95%及以上，则可直接用于下一步反应，若磷酰化丙叉克林霉素（Ⅱ）含量小于95%，则需经过提纯后方可用于下一步反应。作为优选，所述的步骤a中二氯甲烷的重量比为10-12倍，三乙胺的重量比为0.1-0.15倍。作为优选，所述的步骤b中按重量比滴加加入0.64-0.71倍二苄氧基磷酰氯和2倍二氯甲烷的混合溶液。作为优选，所述的步骤e中通入氢气后保持反应液在20-30℃，50psi压力下反应10-15小时。本专利技术采用二苄氧基磷酰氯作为磷酰化试剂，可以较大程度的提高反应选择性，并且用量较少，几乎没有酸性废水，对环境的影响也较小，同时，各步骤反应均为常规操作，设备操作简洁，并且各种原料都是市售，价格合适且供应充足，有较好的应用前景。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步说明。实施例1A．磷酰化丙叉克林霉素（Ⅱ）的制备在反应器中加入丙叉克林霉素（Ⅲ）（463g，1.0mol），二氯甲烷（5550g）和三乙胺(69g)，搅拌均匀后冷却至5-10℃，再滴加加入二苄氧基磷酰氯(326g，1.1mol)和二氯甲烷(926g)的混合溶液，滴加完毕后自然升温至室温，继续搅拌反应8小时，反应结束后，过滤除去不溶物，有机相经饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩除去溶剂，得到大残余物为磷酰化丙叉克林霉素（Ⅱ）粗品，为614.5g，收率约85.0%，经HPLC检测含量大于95%，产品不需要经过进一步纯化可直接用于下一步反应。B．克林霉素磷酸酯（Ⅰ）的制备在压力反应器中加入磷酰化丙叉克林霉素（Ⅱ）（723g，1.0mol），甲醇（7200g）和10%钯碳催化剂（72.3g），加毕后搅拌均匀通入氢气，保持反应液在20-30℃，50psi压力下反应15小时，反应完毕后过滤回收催化剂，滤液浓缩除去大部分溶剂，再加入2N盐酸溶液（723g），升温至60-70℃，继续搅拌反应24小时，反应结束后冷却至室温，再加入乙醇（723g），冷却至0℃，静置过夜，过滤收集析出的固体，固体用少量冷的乙醇洗涤后真空干燥，得到克林霉素磷酸酯（Ⅰ），为423.6g，收率约84.2%。1HNMR(D2O，400MHz)δ：5.54(d,1H,J/Hz=6),4.50-4.55(m,1H),3.82-3.85(m,1H),4.31-4.36(m,1H),3.90-3.93(m,1H),4.41-4.44(m,1H),4.55-4.65(m,1H),1.44(d,3H,J/Hz=6),2.19(s,3H),4.36-4.41(m,1H),2.33-2.39(m,3H),2.90-2.98(m,2H),1.31-1.47(m,4H),0.93(t,3H,J/Hz=4),2.95(s,3H)。FAB-MS(m/z)：504(M+H)。实施例2其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的磷酰化丙叉克林霉素（Ⅱ）的制备方法如下：在反应器中加入丙叉克林霉素（Ⅲ）（463g，1.0mol），二氯甲烷（4650g）和三乙胺(46.3g)，搅拌均匀后冷却至5-10℃，再滴加加入二苄氧基磷酰氯(296.5g，1.0mol)和二氯甲烷(926g)的混合溶液，滴加完毕后自然升温至室温，继续搅拌反应6小时，反应结束后，过滤除去不溶物，有机相经饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩除去溶剂，得到大残余物为磷酰化丙叉克林霉素（Ⅱ）粗品，为504.3g，收率约59.8%，经HPLC检测含量大于95%，产品不需要经过进一步纯化可直接用于下一步反应。实施例3其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的磷酰化丙叉克林霉素（Ⅱ）的制备方法如下：在反应器中加入丙叉克林霉素（Ⅲ）（463g，1.0mol），二氯甲烷（5100g）和三乙胺(55.6g)，搅拌均匀后冷却至5-10℃，再滴加加入二苄氧基磷酰氯(311g，1.05mol)和二氯甲烷(926g)的混合溶液，滴加完毕后自然升温至室温，继续搅拌反应7小时，反应结束后，过滤除去不溶物，有机相经饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩除去溶剂，得到大残余物为磷酰化丙叉克林霉素（Ⅱ）粗品，为552.4g，收率约76.4%，经HPLC检测含量大于95%，产品不需要经过进一步纯化可直接用于下一步反应。实施例4其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的克林霉素磷酸酯（Ⅰ）的制备方法如下：在压力反应器中加入磷酰化丙叉克林霉素（Ⅱ）（723g，1.0mol），甲醇（3650g）和10%钯碳催化剂（72本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备克林霉素磷酸酯的方法，其特征在于：以式（I）表示的克林霉素磷酸酯由以式（Ⅲ）表示的丙叉克林霉素按照如下步骤获得：

【技术特征摘要】
1.一种制备克林霉素磷酸酯的方法，其特征在于：以式（I）表示的克林霉素磷酸酯由以式（Ⅲ）表示的丙叉克林霉素按照如下步骤获得：。2.根据权利要求1所述的一种制备克林霉素磷酸酯的方法，其特征在于所述的以式（Ⅱ）表示的磷酰化丙叉克林霉素由以式（Ⅲ）表示的丙叉克林霉素按照以下步骤获得：a、在反应器中按重量比加入丙叉克林霉素（Ⅲ）1倍，二氯甲烷10-15倍和三乙胺0.05-0.2倍，搅拌均匀后冷却至5-10℃；b、按重量比滴加加入0.5-0.8倍二苄氧基磷酰氯和2倍二氯甲烷的混合溶液，滴加完毕后自然升温至20-25℃；c、搅拌后反应6-8小时，反应结束后，过滤除去不溶物，有机相经饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩除去溶剂，得到磷酰化丙叉克林霉素（Ⅱ）粗品。3.根据权利要求1所述的一种制备克林霉素磷酸酯的方法，其特征在于所述的以式（I）表示的克林霉素磷酸酯由以式（Ⅱ）表示的磷酰化丙叉克林霉素由以下步骤获得：e、在压力反应器中按重量比加入磷酰化丙叉克林霉素（Ⅱ）1倍，甲醇5-10倍和10%钯碳催化剂0.1倍，搅拌均匀通入氢气进行反应；f、反应完毕后过滤回收催化剂，滤...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭一平，覃俐，许凌月，褚仁强，占昕，陈杨毅，
申请(专利权)人：浙江天台药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33