一种克林霉素磷酸酯的精制方法技术

技术编号:17644013 阅读:70 留言:0更新日期:2018-04-08 01:06
本发明专利技术涉及一种克林霉素磷酸酯的精制方法,适于制药行业。它公开了将克林霉素磷酸酯分散在4倍至10倍的低级醇,搅拌加入有机碱至克林霉素磷酸酯溶解完全,脱色除菌过滤,加入已除菌过滤的氯化氢乙醇溶液至pH3.5~4.5,结晶1h,过滤,洗涤,真空干燥。本发明专利技术为无水体系制备,避免了水解降解可能,操作在常温下,能耗低,生产周期短,采用低级醇而收率高,达99%以上。

A refining method for clindamycin phosphate

The invention relates to a refining method of clindamycin phosphate, which is suitable for the pharmaceutical industry. It discloses will lower alcohol clindamycin phosphate dispersed in 4 times to 10 times, mixing organic base to clindamycin phosphate dissolved completely, decolorization filtering, filtering of hydrogen chloride is added to ethanol solution to pH3.5 ~ 4.5, the crystallization of 1H, filtering, washing, vacuum drying. The invention is prepared for anhydrous system and avoids hydrolysis and degradation. It operates at room temperature, and has low energy consumption and short production cycle. The yield of low alcohol is higher than 99%.

【技术实现步骤摘要】
一种克林霉素磷酸酯的精制方法
本专利技术属于医药化工
,涉及一种克林霉素磷酸酯的制备方法。技术背景克林霉素磷酸酯是林可霉素类的衍生物,在体外无活性,经注射进入体内后迅速水解为克林霉素发挥药理作用。本品主要适用于革兰氏阳性菌及厌氧菌引起的各种感染性疾病。专利200810080151.7、201010165888.6和201510040920.0均公开了相似的克林霉素磷酸酯的精制方法或无菌原料药制备方法,即把克林霉素磷酸酯在乙醇和水混合体系中升温溶解,然后降温结晶,过滤,分段真空干燥。然而克林霉素磷酸酯水溶液在高温条件下极不稳定,60℃时即开始出现明显水解降解,80℃30分钟杂质可达5-6%,100℃30分钟杂质可达10%,杂质的增加会使患者使用后产生严重不良反应,如2006年的安徽华源“欣弗”不良反应事件,造成地区患者心、肾、肝处疼痛,功能损害。尽管上述专利中均公开使用乙醇-水体系代替纯水体系,使克林霉素磷酸酯的降解程度得到部分降低,但高温溶解的条件及体系中较多的含水量(10%-67%)仍然不能避免降解。专利201010165860.2中也公开了无菌克林霉素磷酸酯原料药的制备方法:将克林霉素磷酸酯溶解于碱性物质水溶液中,除菌过滤后,加入酸性物质溶液调节pH3.5-6.5后,再加入惰性有机溶剂结晶,过滤,真空干燥。尽管该方法无需高温条件,但克林霉素磷酸酯在碱性水溶液中也非常不稳定,易水解降解,溶解在1mol/L的氢氧化钠水溶液中5小时,杂质达到5%。该专利把克林霉素直接在0.25-5mol/L碱性溶液中溶解,该碱性溶液的pH10以上;且公开的是小试规模500g投料的试验情况,由于规模小,克林霉素磷酸酯的溶解时间短,约需20-30分钟,降解不明显,但若应用于大生产,从溶解至析晶的时间很长,约需5-6小时,甚至更长,长期接触高浓度碱性水溶液易使克林霉素磷酸酯降解严重。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种克林霉素磷酸酯的精制方法,该方法使用无水体系避免克林霉素磷酸酯的水解降解,无需高温加热,操作简单,收率高,制备的克林霉素磷酸酯杂质含量少,质量优。本专利技术的解决方案是:把克林霉素磷酸酯分散在4倍至10倍的低级醇中,搅拌加入有机碱至克林霉素磷酸酯溶解完全,脱色除菌过滤,加入已除菌过滤的氯化氢乙醇溶液至pH3.5~4.5,结晶1h,过滤,洗涤,真空干燥。以上所述低级醇为甲醇、乙醇、异丙醇。以上所述有机碱为二乙胺、三乙胺、异丙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺,优选为三乙醇胺。以上所述pH优选为4.0。本专利技术的优势在于所述制备方法为无水体系,最大程度的避免了克林霉素磷酸酯的水解降解,并利用重结晶过程进一步减少杂质的含量,提高产品的质量与纯度。本专利技术的优势还在于所述制备方法在常温条件下进行,无需高温和保温操作,能耗低,生产周期短。克林霉素磷酸酯在醇类溶解中溶解度很低,甚至不溶,故本专利技术采用低级醇体系,收率高,达99%以上。本专利技术制备方法及产品质量与现有技术比较,见下表:注:总溶剂量以克林霉素磷酸酯的投料量为1进行计算。具体实施例实施例1称取克林霉素磷酸酯50g,加至200ml甲醇中搅拌均匀,滴加二乙胺至溶液溶清,活性炭脱色并除菌过滤,滴加已除菌过滤的1mol/L氯化氢乙醇溶液至pH3.5,搅拌养晶1小时,过滤,洗涤,50℃真空干燥。实施例2称取克林霉素磷酸酯50g,加至500ml无水乙醇中搅拌均匀,滴加三乙胺至溶液溶清,活性炭脱色并除菌过滤,滴加已除菌过滤的1mol/氯化氢乙醇溶液至pH4.0,搅拌养晶1小时,过滤,洗涤,50℃真空干燥。实施例3称取克林霉素磷酸酯50g,加至450ml异丙醇中搅拌均匀,滴加异丙胺至溶液溶清,活性炭脱色并除菌过滤,滴加已除菌过滤的1mol/L氯化氢乙醇溶液至pH4.5,搅拌养晶1小时,过滤,洗涤,50℃真空干燥。实施例4称取克林霉素磷酸酯50g,加至250ml甲醇中搅拌均匀,滴加一乙醇胺至溶液溶清,活性炭脱色并除菌过滤,滴加已除菌过滤的1mol/L氯化氢乙醇溶液至pH3.5,搅拌养晶1小时,过滤,洗涤,50℃真空干燥。实施例5称取克林霉素磷酸酯50g,加至350ml无水乙醇中搅拌均匀,滴加二乙醇胺至溶液溶清,活性炭脱色并除菌过滤,滴加已除菌过滤的1mol/氯化氢乙醇溶液至pH4.5,搅拌养晶1小时,过滤,洗涤,50℃真空干燥。实施例6称取克林霉素磷酸酯50g,加至400ml异丙醇中搅拌均匀,滴加三乙醇胺至溶液溶清,活性炭脱色并除菌过滤,滴加已除菌过滤的1mol/L氯化氢乙醇溶液至pH4.0,搅拌养晶1小时,过滤,洗涤,50℃真空干燥。本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种克林霉素磷酸酯的精制方法,其特征是将克林霉素磷酸酯分散在4倍至10倍的低级醇,搅拌加入有机碱至克林霉素磷酸酯溶解完全,脱色除菌过滤,加入已除菌过滤的氯化氢乙醇溶液至pH3.5~4.5,结晶1h,过滤,洗涤,真空干燥。

【技术特征摘要】
1.一种克林霉素磷酸酯的精制方法,其特征是将克林霉素磷酸酯分散在4倍至10倍的低级醇,搅拌加入有机碱至克林霉素磷酸酯溶解完全,脱色除菌过滤,加入已除菌过滤的氯化氢乙醇溶液至pH3.5~4.5,结晶1h,过滤,洗涤,真空干燥。2.根据权利要求1所述一种克林霉素磷酸酯精制方法,其特征是所述低级醇为甲醇、乙...

【专利技术属性】
技术研发人员:谭胜连文青司徒小燕郭泽彬傅锶俣许小漫
申请(专利权)人:广州白云山天心制药股份有限公司
类型:发明
国别省市:广东,44

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