一种N制造技术

本发明专利技术公开了一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N2取代鸟嘌呤类化合物的制备方法
本专利技术属于有机化学领域的药物化学合成，涉及一种N2取代鸟嘌呤类化合物的制备方法。
技术介绍
据报道，N2取代的鸟嘌呤及其核苷对人体内外酶相关的单纯疱疹病毒1型(HSV1)胸苷激酶(TK)具有选择性抑制活性的作用。核苷是HSV1TK的非底物抑制剂，它们对病毒酶的磷酸化具有抗性。关于N2取代鸟嘌呤的合成方法，目前，主要有美国专利(US2017355708)报道了其合成工艺路线，其反应式如下式所示：该方法中步骤a、c中反应温度过高，产生的副产物较多，使得a、c两步收率都不高，以致该路线总体收率不高；步骤b使用液溴，大量生产时溴的毒性也会给环境带来污染。这些缺点都使其工业化生产带来不便。
技术实现思路
为了克服现有技术中的上述缺陷，本专利技术的目的提出了一种N2取代鸟嘌呤类化合物的制备方法。该方法具有操作简便，总收率较高，污染小能耗低，产物易分离纯化等特点，更利于工业化的生产。本专利技术的目的是这样实现的：一种N2取代鸟嘌呤类化合物的制备方法，该方法包括下列步骤：a、2-氨基-6-氯嘌呤即化合物Ⅰ在溶剂和催化剂的作用下，与二碳酸二叔丁酯发生亲核取代反应，得到2-氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤即化合物II；其中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；化合物Ⅰ与催化剂的摩尔量之比为1.0:0.05；化合物Ⅰ与二碳酸二叔丁酯的摩尔量之比为1.0:1.0；反应温度为0℃或25℃；反应时间为1h；b、化合物II在强碱和溶剂的作用下，发生亲核取代反应，得到2-(N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯嘌呤即化合物Ⅲ；其中，所述强碱为氢化钠；化合物II与NaH的摩尔量之比为1.0:1.0～2.0；反应温度为0℃；反应时间为2h；c、化合物Ⅲ在催化剂和溶剂作用下，与二碳酸二叔丁酯发生亲核取代反应，得到2-(N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤即化合物Ⅳ；其中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；化合物Ⅲ与催化剂的摩尔量之比为1.0:0.05；化合物Ⅲ与二碳酸二叔丁酯的摩尔量之比为1.0:1.0～1.5；反应温度为0℃；反应时间为1h；d、化合物Ⅳ在碱和溶剂作用下，分别与卤代烃(苄溴、1-碘正丁烷和炔丙基溴)发生亲核取代反应，得到2-(N-烃基-N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤即化合物V(R为苄基、正丁基和炔丙基)；其中，所述碱为碳酸钾或碳酸氢钾；化合物Ⅳ与碱的摩尔量之比为1.0:2.0；化合物Ⅳ与卤代烃的摩尔量之比为1.0:1.5；反应温度为25℃；反应时间为2h；e、化合物V分别在酸溶液作用下，发生水解反应，得到N2-取代鸟嘌呤即化合物Ⅵ(R为苄基、正丁基和炔丙基)；其中，所述酸溶液为体积分数为80％的甲酸水溶液或6M盐酸水溶液；反应温度为25℃、50℃或75℃；反应时间为6-12h；其具体制备过程如下式所示：其中，步骤a中，所述反应溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。步骤a反应完成后，还包括：油泵减压浓缩反应溶剂；0.1M盐酸洗；乙酸乙酯萃取；有机相水洗；无水硫酸钠干燥；蒸干溶剂；乙酸乙酯：石油醚＝1：3打浆；抽滤；烘干。步骤b中，所述反应溶剂为干燥四氢呋喃。步骤b反应完成后，还包括：将反应体系滴入1M柠檬酸中；二氯甲烷萃取；有机相水洗；无水硫酸钠干燥；蒸干溶剂；乙酸乙酯：石油醚＝1：3打浆；抽滤；烘干。步骤c中，所述反应溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺。步骤c反应完成后，还包括：油泵减压浓缩反应溶剂；0.1M盐酸洗；乙酸乙酯萃取；有机相水洗；干燥；蒸干溶剂；乙酸乙酯：石油醚＝1：5打浆；抽滤；烘干。步骤d中，所述反应溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。步骤d反应完成后，还包括：抽滤；浓缩母液；水洗；萃取；干燥；蒸干溶剂；采用石油醚与乙酸乙酯＝5:1进行柱层析色谱纯化。步骤e中，所述反应溶剂为80％的甲酸水溶液或6M盐酸水溶液。步骤e反应完成后，还包括：蒸干反应溶剂；丙酮打浆；抽滤；烘干。本专利技术的有益效果在于，本专利技术利用化合物Ⅰ为起始原料得到目标化合物。本专利技术方法合成路线简短，反应的选择性高，后处理简单，总收率较高，副产物少，纯度较高，路线的可行性更强，易于工业化的生产。具体实施方式为了能够更清楚地理解本专利技术的
技术实现思路
，现结合实施例进一步说明如下：实施例11.1化合物II的制备将30g2-氨基-6-氯嘌呤加入150mLN,N-二甲基甲酰胺，室温下加入38.6g二碳酸二叔丁酯，缓慢加入1.08g4-二甲氨基吡啶，0℃下反应1小时后，用油泵减压浓缩反应溶剂，然后用500mL0.1M稀盐酸洗，加入700mL乙酸乙酯萃取，有机相用500mL饱和氯化钠水溶液洗，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品用乙酸乙酯：石油醚＝1：3打浆，抽滤烘干得35.7g白色固体化合物II，收率为75％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),5.76(s,2H),1.69(s,9H)。1.2化合物II的制备将30g2-氨基-6-氯嘌呤加入150mL二甲基亚砜，室温下加入38.6g二碳酸二叔丁酯，缓慢加入1.08g4-二甲氨基吡啶，0℃下反应1小时后，用油泵减压浓缩反应溶剂，然后用500mL0.1M稀盐酸洗，加入700mL乙酸乙酯萃取，有机相用500mL饱和氯化钠水溶液洗，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品用乙酸乙酯：石油醚＝1：3打浆，抽滤烘干得32.4g白色固体化合物II，收率为68％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),5.76(s,2H),1.69(s,9H)。1.3化合物II的制备将30g2-氨基-6-氯嘌呤加入150mL四氢呋喃，室温下加入38.6g二碳酸二叔丁酯，缓慢加入1.08g4-二甲氨基吡啶，0℃下反应1小时后，浓缩反应溶剂，然后用500mL0.1M稀盐酸洗，加入700mL乙酸乙酯萃取，有机相用500mL饱和氯化钠水溶液洗，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品用乙酸乙酯：石油醚＝1：3打浆，抽滤烘干得27.2g白色固体化合物II，收率为57％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),5.76(s,2H),1.69(s,9H)。1.4化合物II的制备将30g2-氨基-6-氯嘌呤加入150mLN,N-二甲基甲酰胺，冰水浴下加入38.6g二碳酸二叔丁酯，缓慢加入1.08g4-二甲氨基吡啶，0℃下反应1小时后，用油泵减压浓缩反应溶剂，然后用500mL0.1M稀盐酸洗，加入700mL乙酸乙酯萃取，有机相用500mL饱和氯化钠水溶液洗，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品用乙酸乙酯：石油醚＝1：3打浆，抽滤烘干得39.3g白色固体化合物II，收率为82％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),5.76(s,2H),1.69(s,9H)。实施例22.1化合物Ⅲ的制备将12g2-氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤加入70mL干燥四氢呋喃中，在冰水浴下分批加入1.8g60％氢化钠，反应2小时后，将反应体系缓慢滴入搅拌的100mL2M柠檬酸水溶液中。加入200mL二氯甲烷，萃取分液，水相用150mL二氯甲烷反萃，合并有机相，水洗，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品用乙酸乙酯：石油醚＝1：3打浆，得6.1g白色固体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N2取代鸟嘌呤类化合物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：a、2‑氨基‑6‑氯嘌呤即化合物Ⅰ在溶剂和催化剂的作用下，与二碳酸二叔丁酯发生亲核取代反应，得到2‑氨基‑6‑氯‑9‑叔丁氧羰基嘌呤即化合物II；其中，所述催化剂为4‑二甲氨基吡啶；化合物Ⅰ与催化剂的摩尔量之比为1.0:0.05；化合物Ⅰ与二碳酸二叔丁酯的摩尔量之比为1.0:1.0；反应温度为0℃或25℃；反应时间为1h；b、化合物II在强碱和溶剂的作用下，发生亲核取代反应，得到2‑(N‑叔丁氧羰基)氨基‑6‑氯嘌呤即化合物Ⅲ；其中，所述强碱为氢化钠；化合物II与NaH的摩尔量之比为1.0:1.0～2.0；反应温度为0℃；反应时间为2h；c、化合物Ⅲ在催化剂和溶剂作用下，与二碳酸二叔丁酯发生亲核取代反应，得到2‑(N‑叔丁氧羰基)氨基‑6‑氯‑9‑叔丁氧羰基嘌呤即化合物Ⅳ；其中，所述催化剂为4‑二甲氨基吡啶；化合物Ⅲ与催化剂的摩尔量之比为1.0:0.05；化合物Ⅲ与二碳酸二叔丁酯的摩尔量之比为1.0:1.0～1.5；反应温度为0℃；反应时间为1h；d、化合物Ⅳ在碱和溶剂作用下，分别与卤代烃发生亲核取代反应，得到2‑(N‑烃基‑N‑叔丁氧羰基)氨基‑6‑氯‑9‑叔丁氧羰基嘌呤即化合物V；其中，所述碱为碳酸钾或碳酸氢钾；化合物Ⅳ与碱的摩尔量之比为1.0:2.0；化合物Ⅳ与卤代烃的摩尔量之比为1.0:1.5；反应温度为25℃；反应时间为2h；化合物V结构式中R分别为苄基、正丁基和炔丙基；所述卤代烃为苄溴、1‑碘正丁烷和炔丙基溴；e、化合物V分别在酸溶液作用下，发生水解反应，得到N2‑取代鸟嘌呤即化合物Ⅵ(R为苄基、正丁基和炔丙基)；其中，所述酸溶液为体积分数为80％的甲酸水溶液或6M盐酸水溶液；反应温度为25℃、50℃或75℃；反应时间为6‑12h；化合物Ⅵ结构式中R为苄基、正丁基和炔丙基；其具体制备过程如下式所示：...

【技术特征摘要】
1.一种N2取代鸟嘌呤类化合物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：a、2-氨基-6-氯嘌呤即化合物Ⅰ在溶剂和催化剂的作用下，与二碳酸二叔丁酯发生亲核取代反应，得到2-氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤即化合物II；其中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；化合物Ⅰ与催化剂的摩尔量之比为1.0:0.05；化合物Ⅰ与二碳酸二叔丁酯的摩尔量之比为1.0:1.0；反应温度为0℃或25℃；反应时间为1h；b、化合物II在强碱和溶剂的作用下，发生亲核取代反应，得到2-(N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯嘌呤即化合物Ⅲ；其中，所述强碱为氢化钠；化合物II与NaH的摩尔量之比为1.0:1.0～2.0；反应温度为0℃；反应时间为2h；c、化合物Ⅲ在催化剂和溶剂作用下，与二碳酸二叔丁酯发生亲核取代反应，得到2-(N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤即化合物Ⅳ；其中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；化合物Ⅲ与催化剂的摩尔量之比为1.0:0.05；化合物Ⅲ与二碳酸二叔丁酯的摩尔量之比为1.0:1.0～1.5；反应温度为0℃；反应时间为1h；d、化合物Ⅳ在碱和溶剂作用下，分别与卤代烃发生亲核取代反应，得到2-(N-烃基-N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤即化合物V；其中，所述碱为碳酸钾或碳酸氢钾；化合物Ⅳ与碱的摩尔量之比为1.0:2.0；化合物Ⅳ与卤代烃的摩尔量之比为1.0:1.5；反应温度为25℃；反应时间为2h；化合物V结构式中R分别为苄基、正丁基和炔丙基；所述卤代烃为苄溴、1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗宇，朱皓庭，李晓林，周朴，秦凌雁，占莉，吴晓东，刘郝敏，
申请(专利权)人：华东师范大学，南京杰运医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31