一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的精制方法技术

本发明专利技术提供了一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的精制方法，该方法通过在有机溶剂中用活性炭吸附除杂，再进行重结晶，重结晶所用溶剂为异丙醇‑氨水‑乙腈混合溶剂体系，通过该精制方法，能使待精制的氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的HPLC纯度达到99.5％以上，并且该精制方法操作简单、周期短、单杂含量可控。

【技术实现步骤摘要】
一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的精制方法
本专利技术属于药物化学领域，特别涉及一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的精制方法。
技术介绍
Xermelo是一种色氨酸羟化酶抑制剂，由LexiconPharmaceuticals公司开发，于2017年2月被美国FDA批准上市，用于治疗类癌综合症腹泻。化学结构式如下：其最常见不良反应(≥5％)为恶心，头痛，增加GGT，抑郁，胀气，食欲减退，周围水肿，和发热。因此，为了增加了半衰期，减少药物的给药剂量，并降低药物毒性，通过对该药物的结构进行优化，得到如式(I)所示的化合物：动物实验表明，该式(I)化合物具有比Xermelo更加优异的药代动力学特性。然而，该式(I)化合物难以纯化，为了达到适合药用的纯度，有必要对它的精致方法进行研究。其主要杂质通过1HNMR和LCMS确认结构如下：LCMSM+1＝308。1HNMR(400MHz,CD3OD-d6)δppm2.89(d,2H),3.66(m,1H),6.93(s,1H),7.41(dd,2H),7.82(dd,2H)。该杂质的含量超过0.1％，不符合一般药品质量标准的要求。而且，由于杂质含量过高，在药物的质量研究过程中，必须对式(II)所示的杂质进行相关毒理实验研究，从而会大大增加药物研发的成本和风险。
技术实现思路
本专利技术提供了一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的精制方法，目的是解决产品中主要杂质式(II)化合物含量过高的问题。本专利技术的目的是通过如下步骤实现的：精制步骤为：步骤1)式(I)化合物粗品加入到有机溶剂中，再加入活性炭，在一定温度下，搅拌，冷却至室温，过滤；步骤2)滤液浓缩，再把浓缩剩余物加入到异丙醇、氨水及乙腈的混合溶剂中，加热，搅拌，冷却至室温，过滤，滤饼再用冷的异丙醇洗涤，干燥，得到式(I)的纯品。步骤1中的有机溶剂为酯类溶剂，搅拌时间为3～7h,体系温度为35～70℃。步骤1中加入的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯中的一种，在一优选例中，选自醋酸正丁酯。步骤1中所用的醋酸正丁酯与粗品(I)的质量比为3～20：1，在一优选例中，醋酸正丁酯与粗品(I)的质量比为12：1。步骤2中加热的温度为50℃至溶剂的回流温度，在一优选例中，加热的温度为溶剂的回流温度。步骤2中搅拌时间为2～5h，在一优选例中，搅拌时间为4～5h。步骤2中异丙醇、氨水及乙腈的质量比为2～15:3～6:1,在一优选例中，异丙醇、氨水及乙腈的质量比为10:3:1。具体实施方式实施例1式(I)化合物的精制：将2g氘代Xermelo(式I化合物)加入24g醋酸丁酯中，再加入0.2g活性炭，加热至60℃，搅拌4h，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，再把浓缩剩余物加入到异丙醇、氨水及乙腈(异丙醇：氨水：乙腈＝10:3:1，质量比)的混合溶剂(总质量为28g)中，加热至回流，搅拌5h，冷却至室温，过滤，滤饼再用冷的异丙醇洗涤，干燥，得到式(I)的纯品。通过HPLC法检测式(I)化合物的含量99.73％，式(II)化合物的含量0.02％，其他单杂均小于0.1％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的精制方法，

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的精制方法，其特征在于，降低式(II)所示的杂质含量，精制步骤为：步骤1)式(I)化合物粗品加入到有机溶剂中，再加入活性炭，在一定温度下，搅拌，冷却至室温，过滤；步骤2)滤液浓缩，再把浓缩剩余物加入到异丙醇、氨水及乙腈的混合溶剂中，加热，搅拌，冷却至室温，过滤，滤饼再用冷的异丙醇洗涤，干燥，得到式(I)的纯品。2.根据权利要求1所述的一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的精制方法，其特征在于，步骤1中的有机溶剂为酯类溶剂，搅拌时间为3～7h,体系温度为35～70℃。3.根据权利要求1所述的一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的精制方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓泽平，许慧，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43