一种采用微通道模块化反应装置连续制备奥拉帕尼中间体的方法制造方法及图纸

本发明专利技术公开了一种采用微通道模块化反应装置连续制备奥拉帕尼中间体的方法，包括3‑羟基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮的二氯甲烷溶液和亚磷酸二甲酯的二氯甲烷溶液在第一微反应器中反应，经分液得(3‑氧代‑1，3‑二氢异苯并呋喃‑1‑基)磷酸二甲酯的流出液；然后与2‑氟‑5‑甲酰基苯腈的二氯甲烷溶液和三乙胺的二氯甲烷溶液在第二微反应器中反应生成2‑氟‑5‑(3‑氧代‑3H‑异苯并呋喃‑1‑基亚甲基)苯腈的反应液；最后将反应液与将氢氧化钠的乙醇溶液与水合肼搅拌得到的均相混合溶液在第三微反应器中反应，处理流出液后即得奥拉帕尼中间体2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3，4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸。

【技术实现步骤摘要】
一种采用微通道模块化反应装置连续制备奥拉帕尼中间体的方法
本专利技术涉及一种制备抗肿瘤药奥拉帕尼中间体方法，具体涉及一种采用微通道模块化反应装置连续流制备奥拉帕尼重要中间体2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸的方法。
技术介绍
奥拉帕尼(Olaparib)，化学名1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，是强效口服PARP抑制剂，它通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促进肿瘤细胞发生凋亡，同时可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。奥拉帕尼目前处于临床II期，主要用于治疗乳腺癌基因一号或二号(BRCA-1或BRCA-2)的基因突变癌(主要存在于乳腺癌，卵巢癌等)。根据国内外文献对奥拉帕尼合成路线的报道，主要按以下反应进行，用3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮与亚磷酸二甲酯反应制得磷Ylide试剂，再经Wittig-Horner反应、水解、环合、酸化得一个重要的中间体2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸；环丙甲酸经酰氯化，缩合，脱去保护基后得哌嗪环丙基酮，2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸经酰氯化后与哌嗪环丙基酮进行酰胺化得目标产物奥拉帕尼。传统合成奥拉帕尼的方法存在产率很低，杂质较多，难以纯化，无法放大生产等缺点。迄今为止，尚未见到将微反应器应用于该抗肿瘤药合成的应用报道。微反应器技术在当下合成反应中有着巨大的潜力。微反应器均有一个根本特点，那就是把化学反应控制在尽量微小的空间内，化学反应空间的尺寸数量级一般为微米甚至纳米。微反应器相较于间歇反应具有一系列的优势，比如：极大的比表面积，实时在线量小，流体在微反应器中呈连续流，几乎无返混，传质、传热效率高，易于控制过程，副反应较少，易于工业化生产等。
技术实现思路
专利技术目的：针对现有的抗肿瘤药奥拉帕尼合成制备过程中存在的诸如产率偏低、副产物多、难以纯化等缺点，本专利技术提供了一种采用微通道模块化反应装置连续制备奥拉帕尼中间体的方法，该方法操作简便快捷，产率较高，生产成本低，应用前景好，具有工业化放大生产价值。技术方案：本专利技术所述采用微通道模块化反应装置连续制备奥拉帕尼中间体的方法，包括如下步骤：步骤(1)：将3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮的二氯甲烷溶液和亚磷酸二甲酯的二氯甲烷溶液分别从第一段微通道反应装置中的泵A和泵B同时泵入第一混合阀门，充分混合后，泵入第一段微通道反应装置中的第一微反应器进行反应，流出液流入装有水的第一分离装置萃取分液，得到包含(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯(化合物1)的反应液；步骤(2)：随着步骤(1)得到的反应液流入第二段连续微通道反应装置中的第二混合阀门，将2-氟-5-甲酰基苯腈的二氯甲烷溶液和三乙胺的二氯甲烷溶液分别从第二段连续微通道反应装置中的泵C和泵D同时泵入第二混合阀门，充分混合后，泵入第二段连续微通道反应装置中的第二微反应器进行反应，得到包含2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈(化合物2)的反应流出液；步骤(3)：将氢氧化钠的乙醇溶液与水合肼搅拌得到的均相混合溶液从第三段连续微通道反应装置中的泵E泵入第三段连续微通道反应装置中的第三混合阀门，同时将步骤(2)中得到的包含2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈的反应流出液流入第三混合阀门，充分混合后，泵入第三段连续微通道反应装置中的第三微反应器进行反应，得到2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(化合物3)，即为奥拉帕尼中间体。步骤(1)中，所述3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮的二氯甲烷溶液浓度为0.4～1.2mol/L，优选0.5～0.8mol/L；所述的亚磷酸二甲酯的二氯甲烷溶液浓度为1.0～7.2mol/L，优选1.4～2.2mol/L；3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮和亚磷酸二甲酯的摩尔比为1∶(2.5～6)，优选为1∶2.8。步骤(1)中，所述泵A的流速为0.11～0.22mL/min，优选0.15～0.2mL/min，所述泵B的流速为0.018～0.035mL/min，优选0.024～0.033mL/min；所述第一微反应器体积为5～50mL，优选10～40mL，反应的停留时间为2.8～55min，优选10～45min，第一微反应器中的反应温度为90～120℃，优选100～120℃，更优选100℃。步骤(2)中，所述步骤(1)得到的反应液的流速为0.51～2.76mol/min，优选0.8～2.36mol/min；所述2-氟-5-甲酰基苯腈的二氯甲烷溶液浓度为0.3～0.8mol/L，优选0.44～0.75mol/L；所述三乙胺的二氯甲烷溶液浓度为0.15～2.72mol/L，优选0.31～0.525mol/L；3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-5-甲酰基苯腈与三乙胺的摩尔比为1∶(0.5～1.0)∶(0.3～1.25)，优选为1∶0.6∶0.4。步骤(2)中，所述泵C的流速为0.21～0.44mL/min，优选0.22～0.42mL/min；所述泵D的流速为0.3～0.63mL/min，优选0.36～0.578mL/min；所述第二微反应器体积为5～50mL，优选10～40ml；反应的停留时间为3.5～60min，优选10～45min；所述第二微反应器中的反应温度为0～20℃，优选15℃。步骤(3)中，所述氢氧化钠的乙醇溶液浓度为1.58～4.21mol/L，优选2.1mol/L；所述乙醇与水合肼的体积比为1∶(0.257～0.628)，优选1∶0.324；所述氢氧化钠的乙醇溶液与水合肼搅拌时的温度为60～70℃，优选70℃；2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈与氢氧化钠的摩尔比为1∶(3～8)，优选为1∶4.78。步骤(3)中，将第三微反应器的反应流出液经过后处理，得到2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(化合物3)。所述的后处理为将反应流出液冷却至室温注入1.8～2.2mol/L的盐酸将pH值调至3.8～4.2，搅拌后注入水和乙酸乙酯中，萃取分液、过滤、洗涤、干燥。优选地，所述的后处理为将反应流出液冷却至室温注入2mol/L的盐酸将pH值调至4，搅拌后注入水和乙酸乙酯中，萃取分液、过滤、洗涤、干燥。步骤(3)中，所述泵E的流速为0.8～5.85mL/min，优选1.2～2.68mL/min；所述步骤(2)中得到的包含2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈的反应流出液的流速为1.22～5.95mL/min，优选为1.56～3.14mL/min，所述第三微反应器体积为5～50mL，优选10～40mL；反应的停留时间为0.9～30min，优选10～20min；所述第三微反应器中的反应温度为70～100℃，优选70℃。所述微通道模块化反应装置包括依次相串联的第一段微通道反应装置、第二段连续微通道反应装置和第三段连续微通道反应装置，所述的第一段微通道反应装置包括泵A、泵B、第一混合阀门、第一微反应器和第一分离装置，泵A和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种采用微通道模块化反应装置连续制备奥拉帕尼中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤(1)：将3‑羟基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮的二氯甲烷溶液和亚磷酸二甲酯的二氯甲烷溶液分别从第一段微通道反应装置中的泵A和泵B同时泵入第一混合阀门，充分混合后，泵入第一段微通道反应装置中的第一微反应器进行反应，流出液流入装有水的第一分离装置萃取分液，得到包含(3‑氧代‑1，3‑二氢异苯并呋喃‑1‑基)磷酸二甲酯的反应液；步骤(2)：随着步骤(1)得到的反应液流入第二段连续微通道反应装置中的第二混合阀门，将2‑氟‑5‑甲酰基苯腈的二氯甲烷溶液和三乙胺的二氯甲烷溶液分别从第二段连续微通道反应装置中的泵C和泵D同时泵入第二混合阀门，充分混合后，泵入第二段连续微通道反应装置中的第二微反应器进行反应，得到包含2‑氟‑5‑(3‑氧代‑3H‑异苯并呋喃‑1‑基亚甲基)苯腈的反应流出液；步骤(3)：将氢氧化钠的乙醇溶液与水合肼搅拌得到的均相混合溶液从第三段连续微通道反应装置中的泵E泵入第三段连续微通道反应装置中的第三混合阀门，同时将步骤(2)中得到的包含2‑氟‑5‑(3‑氧代‑3H‑异苯并呋喃‑1‑基亚甲基)苯腈的反应流出液流入第三混合阀门，充分混合后，泵入第三段连续微通道反应装置中的第三微反应器进行反应，得到2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3，4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸，即为奥拉帕尼中间体。...

【技术特征摘要】
1.一种采用微通道模块化反应装置连续制备奥拉帕尼中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤(1)：将3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮的二氯甲烷溶液和亚磷酸二甲酯的二氯甲烷溶液分别从第一段微通道反应装置中的泵A和泵B同时泵入第一混合阀门，充分混合后，泵入第一段微通道反应装置中的第一微反应器进行反应，流出液流入装有水的第一分离装置萃取分液，得到包含(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯的反应液；步骤(2)：随着步骤(1)得到的反应液流入第二段连续微通道反应装置中的第二混合阀门，将2-氟-5-甲酰基苯腈的二氯甲烷溶液和三乙胺的二氯甲烷溶液分别从第二段连续微通道反应装置中的泵C和泵D同时泵入第二混合阀门，充分混合后，泵入第二段连续微通道反应装置中的第二微反应器进行反应，得到包含2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈的反应流出液；步骤(3)：将氢氧化钠的乙醇溶液与水合肼搅拌得到的均相混合溶液从第三段连续微通道反应装置中的泵E泵入第三段连续微通道反应装置中的第三混合阀门，同时将步骤(2)中得到的包含2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈的反应流出液流入第三混合阀门，充分混合后，泵入第三段连续微通道反应装置中的第三微反应器进行反应，得到2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸，即为奥拉帕尼中间体。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮的二氯甲烷溶液浓度为0.4～1.2mol/L；所述的亚磷酸二甲酯的二氯甲烷溶液浓度为1.0～7.2mol/L；3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮和亚磷酸二甲酯的摩尔比为1∶(2.5～6)。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述泵A的流速为0.11～0.22mL/min，所述泵B的流速为0.018～0.035mL/min；所述第一微反应器体积为5～50mL，反应的停留时间为2.8～55min，第一微反应器中的反应温度为90～120℃。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述步骤(1)得到的反应液的流速为0.51～2.76mol/min，所述2-氟-5-甲酰基苯腈的二氯甲烷溶液浓度为0.3～0.8mol/L，所述三乙胺的二氯甲烷溶液浓度为0.15～2.72mol/L，3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-5-甲酰基苯腈与三...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭凯，秦红，方正，乔凯，欧阳平凯，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32