一种高纯度地奥司明制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度地奥司明制备方法。地奥司明粗品加入到碱性溶剂中获得地奥司明粗品溶液；采用聚合物色谱填料装填在色谱柱，地奥司明粗品溶液用泵注射入色谱柱内上样，使用去离子水以及碱性溶剂做流动相，收集各个洗脱液并进行纯度检测，将高纯度地奥司明洗脱液合并，用酸沉淀地奥司明，过滤后清洗，最终产品纯度大于99％。本发明专利技术方法经济、环保，操作简便、重复性好，适用高纯度地奥司明的工业化制备，具有较高的经济效益和应用价值。

Preparation method of high purity dihydrochloride

The invention discloses a preparation method of high purity dihydrochloride. Diosmin crude product was added into alkaline solvent to obtain Diosmin crude product solution; Polymer chromatographic filler was used to fill the column, Diosmin crude product solution was injected into the column by pump to sample, deionized water and alkaline solvent were used as mobile phase to collect the eluents and carry out purity detection, and high purity Diosmin crude product solution was obtained. Simin eluent was merged and acid precipitated Diosmin. After filtration, the purity of the final product was over 99%. The method has the advantages of economy, environmental protection, simple operation and good repeatability, and is suitable for industrialized preparation of high purity Diosmin with high economic benefit and application value.

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度地奥司明制备方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及到一种高纯度药物地奥司明的分离纯化方法。
技术介绍
地奥司明(Diosmin)，化学名7-{[6-氧-(6-脱氧-α-L-甘露糖)-β-D-吡喃葡萄糖]氧基}-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯)-4H-L-苯骈吡喃-4-酮，溶于二甲基亚砜和强碱性溶液，不溶于水、甲醇或乙醇，在0.1mol/L氢氧化钠中极微溶解。其结构式如下：地奥司明最早是由法国施维雅公司生产，是一种黄酮类的静脉活性药物。其主要作用机制为：增加静脉张力，改善微循环，促进淋巴回流(梨凤明，田晓东，胡国文，陈宝国，地奥司明的临床应用进展，现代中西医结合杂志，2012，21(6)：680-681)。其已广泛应用于肝肠疾病的治疗以及防治高血压及动脉硬化的辅助治疗，具有不良反应少，毒性低、适合长期使用等优点。当前，地奥司明主要是以从天然植物中提取的橙皮苷为原料，经半合成而来。例如：中国专利CN104250276-A公布了一种工业化生产地奥司明。具体步骤如下：将橙皮甙(苷)加入吡啶和二甲亚砜的混合溶剂中，再加入碘化钾与硫酸进行脱氢反应，得反应中间产物；向反应中间产物中加入含氢氧化钠的甲醇溶液进行反应；然后加酸调pH值，静置析晶，得地奥司明。经该方法生产的地奥司明纯度一般低于95％，不适用于作为药物出售，还需进一步分离纯化。然而，制备高纯度地奥司明的相关技术还未有报道。
技术实现思路
为了解决
技术介绍
中存在的问题，本专利技术提出了一种高纯度地奥司明制备方法。为达到上述目的，本专利技术的技术方案是：本专利技术针对地奥司明粗品采用柱色谱方法进行提纯制备，色谱柱中所装填料为聚合物色谱填料。聚合物色谱填料是指以苯乙烯、甲基丙烯酸酯及苯乙烯和甲基丙烯酸酯共聚物为基质，通过对粒径大小、形貌、粒径分布、比表面积、孔径结构及表面功能基团等的精确控制，粒径小于100um，孔径低于的色谱填料。所述的聚合物色谱填料采用色谱填料PSN30-300。所述方法具体包含以下几个步骤：1)配制样品溶液：取地奥司明粗品，加入到碱性溶剂中并充分搅拌，溶解后过滤获得地奥司明粗品溶液，备用；2)色谱分离过程：将聚合物色谱填料装填在色谱柱后，用去离子水冲洗，平衡后将步骤1)获得的地奥司明粗品溶液用泵注射入色谱柱内上样，上样后用去离子水淋洗，然后先后使用第一洗脱液和第二洗脱液进行洗脱，收集各个洗脱液并进行纯度检测，将纯度大于99％的地奥司明洗脱液合并，再用酸沉淀地奥司明，过滤后清洗，最后干燥得到高纯度的地奥司明产品。所述步骤2)中的第一洗脱液为含0.05mol/L氢氧化钠水溶液。所述步骤2)中的第二洗脱液为含0.05mol/L氢氧化钠和体积分数10％乙醇水溶液。所述步骤1)中所地奥司明粗品溶液中的地奥司明粗品浓度为10-30mg/mL，优选的浓度为25mg/mL。所述步骤1)中的碱性溶剂为氢氧化钠或者氢氧化钾溶液，碱性溶剂相对于地奥司明粗品的质量比为40:1。所述步骤2)中的色谱填料为聚合物色谱填料，骨架为聚苯乙烯-二乙烯基苯，亲水修饰的聚苯乙烯-二乙烯基苯和聚丙烯酸酯材质，填料粒径为30-100微米。所述步骤2)中所用的酸为盐酸、甲酸、三氟乙酸等可挥发性酸。所述步骤2)中采用1:1的盐酸，即由1体积浓盐酸与1体积水混合所得到的盐酸溶液，加入量以调节pH至6-7为准。本专利技术独特地采用柱色谱制备高纯度地奥司明，包括将色谱填料装入色谱柱成为固定相，使用去离子水为淋洗液，以一定浓度的碱性溶剂为流动相，把含有待分离或分析含地奥司明粗品的溶液流过该色谱柱，然后再把吸附在固定相上的待分离或分析的地奥司明洗脱下来，由此能够获得高纯度的地奥司明。采用本专利技术技术方案的有益效果是：本专利技术使用柱色谱方法时可以使用碱性溶剂做流动相的对样品进行分离，具有极好的选择性，仅一次操作就可得到99％以上纯度的地奥司明，大大提高了提纯纯度。本专利技术所使用的色谱填料具有机械强度高，独特的表面等优点，且其流动相为碱性溶剂，与常规方法所用有机溶剂相比更加经济，环保，且本方法操作简便、重复性好，适用高纯度地奥司明的工业化制备，具有较高的经济效益和应用价值。本专利技术与现有工艺相比，具有操作简单，效率高，重现性好，容易工业化生产，环境污染小等优点。具体实施方式下面通过实施例更详细地说明本专利技术。但是本专利技术的范围并不限于这些实施例。本专利技术的实施例如下：本专利技术实施例中针对地奥司明纯度均采用高效液相色谱法检测。实施例11)配制样品溶液：称取地奥司明粗品1.25g，加入0.2MNaOH溶液50mL，超声溶解后过滤备用。2)色谱分离过程：将色谱填料UniPSTM10-300装填在15mm*310mm色谱柱中，用去离子水冲洗200mL，之后将步骤1)所配制的样品用泵注射入色谱柱内，流速10mL/min，上样结束后继续用去离子水淋洗至第一个杂峰出完，弃去淋洗液。待色谱柱的基线平稳后，用第一洗脱液洗脱至主峰出现，待主峰出完后用第二洗脱液洗脱，将洗脱液按50mL每管收集，按照收集的时间顺序对各管进行编号，并检测其中的地奥司明纯度，结果如下表：管编号12345729纯度(％)74.74299.20310010099.845100100然后将纯度大于99％的地奥司明洗脱液合并，用1:1盐酸沉淀地奥司明，至pH为6-7，之后静置过滤，用去离子水清洗，最后经冷冻干燥后得到产品0.7g。本实施例产品进行检测纯度，纯度是99.692％。实施例21)配制样品溶液：称取地奥司明粗品60.0g，加入0.2MNaOH溶液2.4L，超声溶解后过滤备用。2)色谱分离过程：将色谱填料UniPSTM10-300装填在70mm*460mm色谱柱中，用去离子水冲洗4L，之后将步骤1)所配制的样品用泵注射入色谱柱内，流速50mL/min，上样结束后继续用去离子水淋洗至第一个杂峰出完，弃去淋洗液。基线平稳后，用第一洗脱液洗脱至主峰出现，待主峰出完后用第二洗脱液洗脱，将洗脱液按每份2L(其中编号3～6为1L，其余为2L)收集，按照收集的时间顺序对各管进行编号，并检测其中的地奥司明纯度，结果如下表：管编号2346810纯度(％)95.64999.08999.66099.68499.665100然后将纯度大于99％的地奥司明洗脱液合并，用1:1盐酸沉淀地奥司明，至pH为6-7，之后静置过滤，用去离子水清洗，最后经冷冻干燥后得到产品35.3g。本实施例产品进行检测纯度，纯度是99.379％。实施例31)配制样品溶液：称取地奥司明粗品60.0g，加入0.2MNaOH溶液2.4L，超声溶解后过滤备用。2)色谱分离过程：将色谱填料UniPSTM10-300装填在70mm*460mm色谱柱中，用去离子水冲洗4L，之后将步骤1)所配制的样品用泵注射入色谱柱内，流速50mL/min，上样结束后继续用去离子水淋洗至第一个杂峰出完，弃去淋洗液。基线平稳后，用第一洗脱液洗脱至主峰出现，待主峰出完后用第二洗脱液洗脱，将洗脱液按每份2L(其中编号3～6为1L，其余为2L)收集，按照收集的时间顺序对各管进行编号，并检测其中的地奥司明纯度，结果如下表：然后将纯度大于99％的地奥司明洗脱液合并，用1:1盐酸沉淀地奥司明，至pH为6-7，之后静置过滤，用去离子水清洗，最本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度地奥司明制备方法，其特征在于：针对地奥司明粗品采用柱色谱方法进行提纯制备，色谱柱中所装填料为聚合物色谱填料。

【技术特征摘要】
1.一种高纯度地奥司明制备方法，其特征在于：针对地奥司明粗品采用柱色谱方法进行提纯制备，色谱柱中所装填料为聚合物色谱填料。2.如权利要求1所述的一种高纯度地奥司明制备方法，其特征在于：所述的聚合物色谱填料采用色谱填料PSN30-300。3.如权利要求1所述的一种高纯度地奥司明制备方法，其特征在于：所述方法具体包含以下几个步骤：1)配制样品溶液：取地奥司明粗品，加入到碱性溶剂中并充分搅拌，溶解后过滤获得地奥司明粗品溶液；2)色谱分离过程：将聚合物色谱填料装填在色谱柱后，用去离子水冲洗，平衡后将步骤1)获得的地奥司明粗品溶液用泵注射入色谱柱内上样，上样后用去离子水淋洗，然后先后使用第一洗脱液和第二洗脱液进行洗脱，收集各个洗脱液并进行纯度检测，将纯度大于99％的地奥司明洗脱液合并，再用酸沉淀地奥司明，过滤后清洗，最后干燥得到高纯度的地奥司明产品。4.如权利要求3所述的一种高纯度地奥司明制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的第一洗脱液为含0.05mol/L氢氧化钠水溶液。5.如权利要求3所述的一种高纯度地...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘远江，黄德权，方倩，
申请(专利权)人：杭州泽邦科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33