3-取代-噻唑-2(3H)-酮化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑取代‑噻唑‑2(3H)‑酮化合物的制备方法，依次包括以下步骤：将酰基叠氮类化合物、2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷在溶剂中于80±5℃反应18～21h；在所得的反应液中加入硫酸水溶液，搅拌反应后过滤除去固体；滤液旋蒸除去溶剂，再加入水，用乙酸乙酯萃取，所得有机层用饱和食盐水洗涤，干燥后，旋蒸除去乙酸乙酯，将所得的浓缩物进行硅胶柱层析，得3‑取代‑噻唑‑2(3H)‑酮化合物。本方法条件温和，收率高，后处理方便，污染少，所用原料易得，为高效合成3‑取代‑噻唑‑2(3H)‑酮化合物提供了一种简单易行的方法。

Preparation of 3- substituted thiazole -2 (3H) - ketone compounds

The invention discloses a preparation method of 3 substituted thiazole 2(3H)ketone compound, which comprises the following steps in turn: reacting acyl azide compound, 2,5 dihydroxy 1,4 8209 The organic layer was washed with saturated salt water. After drying, the ethyl acetate was removed by rotational steaming. The concentrate was chromatographically analyzed on silica gel column to obtain 3 substituted thiazole 2(3H)one compound. This method has mild conditions, high yield, convenient post-treatment, less pollution and easy access to raw materials. It provides a simple and feasible method for the efficient synthesis of 3 thiazole 2(3H)ketone compounds.

【技术实现步骤摘要】
3-取代-噻唑-2(3H)-酮化合物的制备方法
本专利技术属于化合物的合成方法，主要涉及3-取代-噻唑-2(3H)-酮化合物的制备方法。
技术介绍
噻唑酮类化合物作为一类广泛存在的具有广谱生物活性的五元杂环化合物，在医药、农药、材料等领域均有着重要的应用。特别是近些年来，研究中发现噻唑烷酮环作为一个很重要的结构单元，广泛存在于众多的天然产物和药物中，如inhibitorsoflactamaseandaldosereductase,agrochemicalfungicides,andangiotensin-IIreceptorantagonists,rosiglitazone等，被用于β-内酰胺酶抑制剂，醛糖还原酶抑制剂，农药杀菌剂，血管紧张素受体-Ⅱ拮抗剂，胰岛素增敏剂。由于噻唑酮类化合物具有重要的应用价值，其合成方法一直受到广泛的关注：1)、Medici使用2-溴噻唑与丙烯酸乙酯或丙烯酸乙腈作用生成3-丙酸乙酯-噻唑-2(3H)-酮(式1)，产率为35％，(J.Org.Chem.1982,47,3844-3849)。2)、Garcia使用溴代乙醛与硫代氨基甲酸反应生成噻唑-2(3H)-酮，噻唑-2(3H)-酮与氯代苯甲烷反应生成3-苯甲基-噻唑-2(3H)-酮(式2)，产率为90％，(synthesis2011，No.142237–2246)。3)、Kumar提出以异氰酸酯为原料与2,5-二羟基-1,4二噻烷在微波中反应得到3-取代噻唑-2(3H)-酮(式3)，产率为92％-95％(RSCAdv.,2015,5,90451)。4)、Dandepally使用Schwartzreagent将噻唑烷二酮还原为噻唑-2(3H)-酮(式4)，产率为69％-78％(TetrahedronLetters54(2013)925–928)。尽管噻唑酮类化合物合成报道较多，但是已知的合成方法仍然存在着原料不易获得、产品收率低、对于不同官能团适用性差、使用贵重金属试剂等问题。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种所用原料易得、反应条件温和、收率高、后处理方便的3-取代-噻唑-2(3H)-酮化合物制备方法。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种3-取代-噻唑-2(3H)-酮化合物的制备方法，依次包括以下步骤：1)、将酰基叠氮类化合物、2,5-二羟基-1,4-二噻烷在溶剂中于80±5℃反应18～21h；酰基叠氮类化合物、2,5-二羟基-1,4-二噻烷的摩尔比为1:0.5～0.6(优选1：0.55)，所述酰基叠氮类化合物的结构式：R为苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-苯基苯基、3-硝基苯基、4-氰基苯基、2-噻吩基、3,5-二甲基苯基、4-氟基苯基、苯甲基；所述2,5-二羟基-1,4-二噻烷的结构式为：2)、按照硫酸：酰基叠氮类化合物＝0.22～0.28:1(优选0.25:1)的摩尔比，在步骤1)所得的反应液中加入硫酸水溶液，搅拌反应0.8～1.2小时后过滤除去固体；滤液旋蒸除去溶剂，再加入水，用乙酸乙酯萃取，所得有机层(位于上层)用饱和食盐水洗涤，干燥(用无水硫酸钠干燥)后，旋蒸除去乙酸乙酯，得到浓缩物；3)、将步骤2)所得浓缩物进行硅胶柱层析，得3-取代-噻唑-2(3H)-酮化合物；其结构式为：R为苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-苯基苯基、3-硝基苯基、4-氰基苯基、2-噻吩基、3,5-二甲基苯基、4-氟苯基、苯甲基。作为本专利技术的3-取代-噻唑-2(3H)-酮化合物的制备方法的改进：所述溶剂为乙腈、二氧六环。一般而言，每1mmol的酰基叠氮类化合物配用约5ml的溶剂。作为本专利技术的3-取代-噻唑-2(3H)-酮化合物的制备方法的进一步改进：所述步骤3)的硅胶柱层析中：以石油醚：乙酸乙酯＝20～2:1的体积比的混合液作为洗脱剂。作为本专利技术的3-取代-噻唑-2(3H)-酮化合物的制备方法的进一步改进：所述步骤2)中，硫酸水溶液的质量浓度为35～45％(优选40％)。在本专利技术中，没有明确告知的均为在室温下进行。本专利技术为3-取代-噻唑-2-酮化合物的合成提供一种新的方法，即将酰基叠氮类化合物与2,5-二羟基-1,4-二噻烷一锅法进行反应，反应结束后，往反应液中加入25mol％40％硫酸水溶液反应，高收率(最高收率89.8％)得到目标化合物3-取代-噻唑-2(3H)-酮类化合物。本专利技术的合成路线如式5所述。本专利技术提供的3-取代-噻唑-2(3H)-酮化合物合成方法具有以下技术优势：1、本方法无需任何昂贵添加剂(例如各类金属催化剂等)；2、反应条件温和，安全方便；3、反应为“一锅法”，步骤简单易操作；4、产率高，产率为75％-89.8％。综上所述，本专利技术通过酰基叠氮与2,5-二羟基-1,4-二噻烷反应合成了一类3-取代-噻唑-2(3H)-酮化合物，本方法条件温和，收率高，后处理方便，污染少，所用原料易得，为高效合成3-取代-噻唑-2(3H)-酮化合物提供了一种简单易行的方法。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此：实施例1-1、3-苯基-噻唑-2(3H)-酮(m1)1)、将苯甲酰基叠氮220.5mg(1.5mmol)，2,5-二羟基-1,4-二噻烷125.4mg(0.825mmol)加入管(封管)中，后加入7.5ml溶剂--乙腈，加料完毕后，80℃搅拌反应21h，TLC检测反应(石油醚：乙酸乙酯＝5:1体积比)，此时TLC检测反应结果为苯甲酰基叠氮消失。2)、在步骤1)所得物中加入质量浓度40％硫酸水溶液(硫酸摩尔量为0.375mmol)，室温搅拌一小时，TLC监测(石油醚：乙酸乙酯＝3:1体积比)步骤1)所得的4-羟基-3-苯基噻唑烷-2-酮消失，说明反应已经结束。即，硫酸：苯甲酰基叠氮＝25mol％。反应结束后，过滤除去固体，滤液旋蒸(40℃)除去溶剂--乙腈，加入60ml水，用3×20ml乙酸乙酯萃取三次，有机层合并后用3×20ml饱和食盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠(2.0g)干燥30分钟，旋转蒸发仪(40℃)浓缩直至基本上无溜出液时，得到浓缩物。3)、将浓缩物进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1的体积比)，具体如下：选用装有10g200-300目硅胶作为柱层析：以石油醚：乙酸乙酯＝5:1的体积比作为洗脱剂，流速为1ml/min，收集第2-3h的洗脱液，然后经旋转蒸发仪旋蒸除去洗脱剂后，得到淡黄色油状产物3-苯基-噻唑-2(3H)-酮212.4mg，收率：80％。该3-苯基-噻唑-2(3H)-酮的结构式为：Paleyellowoil1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.53–7.50(m,4H),7.42-7.38(m,1H),7.32(d,J＝5.5Hz,1H),6.65(d,J＝6.0Hz,1H).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ170.17,136.70,129.33,127.58,126.18,124.40,102.08.HRMS(ESI):m/zcalcdforC9H7NOS[M+H]+:178.0333,found:178.0327。以下为不同条件的对照实验：实施例1-2、用二氧六环代替乙腈，体积量本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.3‑取代‑噻唑‑2(3H)‑酮化合物的制备方法，其特征是依次包括以下步骤：1)、将酰基叠氮类化合物、2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷在溶剂中于80±5℃反应18～21h；酰基叠氮类化合物、2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷的摩尔比为1:0.5～0.6，所述酰基叠氮类化合物的结构式：

【技术特征摘要】
1.3-取代-噻唑-2(3H)-酮化合物的制备方法，其特征是依次包括以下步骤：1)、将酰基叠氮类化合物、2,5-二羟基-1,4-二噻烷在溶剂中于80±5℃反应18～21h；酰基叠氮类化合物、2,5-二羟基-1,4-二噻烷的摩尔比为1:0.5～0.6，所述酰基叠氮类化合物的结构式：所述R为苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4苯基苯基、3-硝基苯基、4-氰基苯基、2-噻吩基、3,5-二甲基苯基、4-氟苯基、苯甲基；所述2,5-二羟基-1,4-二噻烷的结构式为：2)、按照硫酸：酰基叠氮类化合物＝0.22～0.28:1的摩尔比，在步骤1)所得的反应液中加入硫酸水溶液，搅拌反应0.8～1.2小时后过滤除去固体...

【专利技术属性】
技术研发人员：章国林，王其林，竺越，俞永平，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33