药物微粉、制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种药物微粉、制备方法及其应用。所述药物微粉是通过将药物与微粉硅胶按照一定比例混合，通过调节气流粉碎的压力制备得到。该方法制备得到的药物微粉粒径小(可达到D90为20μm以下)、稳定性好，部分药物制备过程存在的转晶现象也得到了改善，并且由该微粉制备得到的固体制剂溶出速率快，稳定性好。

Pharmaceutical micropowder, preparation method and application thereof

The invention discloses a pharmaceutical micropowder, a preparation method and its application. The drug micro-powder is prepared by mixing the drug and the micro-powder silica gel in a certain proportion and by adjusting the pressure of airflow comminution. The drug powders prepared by this method have small particle size (up to D90 below 20 um), good stability, and improved the crystallization of some drugs in the preparation process. The solid preparations prepared by this method have fast dissolution rate and good stability.

【技术实现步骤摘要】
药物微粉、制备方法及其应用
本专利技术涉及药物微粉、制备方法及其应用。
技术介绍
对于难溶性药物，通常由于其溶出度差而影响其体内吸收，进而影响生物利用度。固体药物溶出度与其颗粒表面积大小有直接关系，粒径越小，溶出速率越快，因此，通过对难溶性药物进行微粉化，以减小药物颗粒粒径，对提高生物利用度有着非常重要的意义。药物微粉化有多种方法，其中包括气流粉碎法、球磨法、喷雾干燥法等。一些方法需要加入液体介质(如水，乙醇等)来溶解或分散药物，以降低药物粉末的静电作用、范德华力或药物颗粒相互撞击时产生的粘结作用。然而，这种湿法制备的微粉化药物通常需要用喷雾干燥或真空干燥等方式将液体介质除去，才能得到固体药物。然而，这个过程存在着药物粒度不易控制、药物粒子再聚结、药物不稳定、药物晶形转变、有机溶剂残留、放大生产困难、能耗大和效率低等缺点。尤其是对于加入液体介质的方法而言，还需要脱去液体介质，故导致操作时间长且复杂。因此，不加入任何液体介质，对固体药物粉末直接进行微粉化是一种简单快速的方法。然而，很多药物固体粉末直接粉碎也存在问题，比如：用球磨法直接粉碎会存在粘连、结饼、效果差等缺点；用气流粉碎法直接粉碎会存在堵塞腔道、效率低、转晶等缺点。这些缺点都会导致药物微粉化工艺不能规模化和工业化，甚至在实验室都无法进行。例如，难溶性药物阿立哌唑，微粉化可有效提高溶解度和生物利用度。目前较易获得的阿立哌唑微晶的粒径，D90约在25-50μm。常规的阿立哌唑微粉化颗粒制备方法有重结晶法和气流粉碎法。其中，重结晶法制得的阿立哌唑微晶D90均在20μm以上；而气流粉碎法中，若采用气流粉碎的常规操作，阿立哌唑晶型不稳定，经气流粉碎后，发生转晶现象，由晶型I部分转化为晶型II，变成了混晶，混晶会导致药物的溶解性、稳定性、生物利用度的改变，在无相应药物毒理等研究证明该混晶的安全性和有效性时，混晶是不可作为仿制药的原料药的。例如，阿立哌唑微晶，受热受压均易发生转晶，制备1～20μm粒径的稳定微粉化阿立哌唑很难，D90低于20μm的阿立哌唑微晶制备方法鲜有报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中难溶性药物微粉化不容易达到D90在20μm以下，或者达到粒径20μm以下时容易出现转晶或者稳定性差的问题；而硫酸羟氯喹、盐酸度洛西汀和氟西汀等药物微粉化时不易达到粒径D90在20μm以下，或者粒径D90达到20μm以下时容易出现稳定性差等问题，从而提供了一种药物微粉、制备方法及其应用。该药物微粉是通过将药物与微粉硅胶按照一定比例混合，通过调节气流粉碎的压力制备得到。该方法制备得到的难溶性药物微粉粒径小(可达到D90为20μm以下)、且制备过程转晶现象得到了改善，并且由该微粉制备得到的固体制剂溶出速率快，稳定性好；由该制备方法得到的硫酸羟氯喹、盐酸度洛西汀和氟西汀等药物微粉粒径小(可达到D90为20μm以下)且稳定性好。本专利技术是通过以下技术方案解决上述技术问题的。本专利技术提供了一种药物微粉的制备方法，其包含以下步骤：将药物和微粉硅胶通过气流粉碎的方法制备得到；所述药物为难溶性药物、硫酸羟氯喹、盐酸度洛西汀或氟西汀；所述气流粉碎时的压力为0.1～1.0MPa；所述药物和所述微粉硅胶质量比为1:1～30:1。其中，所述药物和所述微粉硅胶的质量比可为1:1～25:1,例如3:1～20:1，或5:1～10:1，再例如7:1～9:1。其中，所述气流粉碎时采用的仪器可采用本领域的常规气流粉碎机，例如昆山密友QF系列(例如昆山密友QF-88型气流粉碎机)或赛山粉体YQ系列的气流粉碎机(例如赛山粉体YQ50-1型气流粉碎机)。其中，所述气流粉碎可在无液体介质条件下进行。其中，所述气流粉碎时可在电控条件下进行，例如电控变频器频率为50～300Hz，例如100-280Hz，再例如150-200Hz。其中，所述气流粉碎时的压力可为0.3～1.0MPa。本专利技术中，所述难溶性药物是指《中国药典》中溶解度为略溶、微溶、极微溶、几乎不溶或不溶的情况，例如阿立哌唑、右佐匹克隆或S-醋酸利卡西平。所述药物可为混合晶型或者单一晶型的药物；通过本专利技术的所述的制备方法，无论是混合晶型还是单一晶型的药物，制备过程中转晶现象均可得到改善。所述药物的粒径可为25～100μm，例如30～50μm。其中，所述微粉硅胶可为药剂领域常规的辅料微粉硅胶，例如，视比重(mg/ml)为450～520，SiO2的含量99％～100.5％；再例如，Wacker的微粉硅胶N20和/或德国赢创的微粉硅胶本专利技术还提供了一种按照上述方法制备得到的药物微粉。本专利技术还提供了一种所述药物微粉在制备药物制剂中的应用。其中，所述制剂可为本领域中的常规制剂，例如片剂或胶囊。所述制备药物制剂的方法可参考本领域的常规操作，例如，将所述药物微粉与粘合剂(例如羟丙基纤维素)、填充剂或崩解剂(例如预胶化淀粉)和助留剂(例如微粉硅胶)混合，再与填充剂(例如微晶纤维素和乳糖)混合，再与润滑剂(例如硬脂酸镁)混合；压片或者装填胶囊，即可。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：本专利技术制备得到的难溶性药物微粉粒径小，可达到20μm以下、且制备得到的药物微粉转晶现象得到了改善，并且由该药物微粉制备得到的固体制剂溶出速率快，稳定性好；本专利技术制备得到的硫酸羟氯喹、盐酸度洛西汀和氟西汀等药物微粉粒径小(可达到D90为20μm以下)且稳定性好。附图说明图1为实施例2中粒径D90为3μm的阿立哌唑晶型I-微粉硅胶微粉的差式量热扫描仪DSC数据；图2为实施例2中粒径D90为3μm的阿立哌唑晶型I-微粉硅胶微粉、微粉硅胶、粒径为35μm的阿立哌唑原料药的XRD衍射图；图3为实施例4中粒径D90为6μm的阿立哌唑晶型I-微粉硅胶微粉的差式量热扫描仪DSC数据；图4为实施例5中粒径D90为6μm的阿立哌唑晶型I-微粉硅胶微粉的差式量热扫描仪DSC数据；图5为实施例6中粒径D90为3μm的阿立哌唑晶型I-微粉硅胶微粉的差式量热扫描仪DSC数据图6为对比实施例1中粒径D90为10μm的混合晶型阿立哌唑晶型I&II的差式量热扫描仪DSC数据；具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。转晶率的计算方式：以原料为单一晶型I为例，转晶率＝晶型II的Integral数值/((晶型I+晶型II)Integral数值)实施例1用赛山粉体YQ50-1型气流粉碎机，将粒径为50μm阿立哌唑微晶(晶型I)：微粉硅胶按照1：1的质量比例混合后，将混合粉加入气流粉碎机中粉碎，通过调节粉碎压力(0.3MPa)，获得10μm粒径的阿立哌唑晶型I，收率为97.5％。无转晶现象发生。实施例2用昆山密友QF-88型气流粉碎机，将粒径为35μm的阿立哌唑微晶(晶型I)：微粉硅胶按照5：1的质量比例混合后，将混合粉加入气流粉碎机中粉碎，通过调节粉碎压力0.6Mpa和分级轮电控频率至300Hz，获得粒径D90为3μm的阿立哌唑晶型I，收率为96％。无转晶现本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物微粉的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：将药物和微粉硅胶通过气流粉碎的方法制备得到；所述药物为难溶性药物、硫酸羟氯喹、盐酸度洛西汀或氟西汀；所述气流粉碎时的压力为0.1～1.0MPa；所述药物和所述微粉硅胶质量比为1:1～30:1。

【技术特征摘要】
2017.06.30 CN 20171053544871.一种药物微粉的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：将药物和微粉硅胶通过气流粉碎的方法制备得到；所述药物为难溶性药物、硫酸羟氯喹、盐酸度洛西汀或氟西汀；所述气流粉碎时的压力为0.1～1.0MPa；所述药物和所述微粉硅胶质量比为1:1～30:1。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述药物和所述微粉硅胶的质量比为1:1～25:1。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述药物和所述微粉硅胶的质量比为3:1～20:1，或5:1～10:1，优选7:1～9:1。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述难溶性药物为阿立哌唑、右佐匹克隆或S-醋酸利卡西平；...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘伟超，丁云晖，傅麒勇，
申请(专利权)人：上海上药中西制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31