一种可快速溶胀的自粘附微针贴片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种可快速溶胀的自粘附微针贴片及其制备方法，通过将第一修饰剂(丙烯酸酐和甲基丙烯酸酐中一种或两种的混合物)修饰亲水性聚合物，合成出丙烯酸酯化的亲水性聚合物；然后，将儿茶酚类化合物与丙烯酸酯化的亲水性聚合物进行二次反应，合成出儿茶酚修饰的丙烯酸酯化的亲水性聚合物，而该亲水性聚合物具有良好的生物相容性，在该亲水性聚合物制备成微针贴片时，该微针贴片具有良好的生物相容性，同时，该微针贴片可以快速的吸收液体进行溶胀，在吸取过程中不会被皮肤组织堵塞，进一步，由于儿茶酚基团的作用，能够粘附到皮肤表面，不需要额外的胶布或者胶带进行固定，省时省力省成本。

Self adhesive micro needle patch capable of rapidly swelling and preparation method thereof

The present invention relates to a self-adhesive microneedle patch which can swell rapidly and its preparation method. By modifying a hydrophilic polymer with the first modifier (one or two mixtures of acrylic anhydride and methacrylic anhydride), a hydrophilic polymer of acrylic esterification is synthesized. Then, catechol compounds are esterified with acrylic acid. Catechol modified acrylate hydrophilic polymer was synthesized by secondary reaction of hydrophilic polymer. The hydrophilic polymer has good biocompatibility. When the hydrophilic polymer was prepared into microneedle patch, the microneedle patch has good biocompatibility. At the same time, the microneedle patch can be quickly prepared. Absorbing liquid swelling, in the process of absorption will not be blocked by skin tissue, furthermore, due to the role of catechol groups, can adhere to the skin surface, without additional adhesive tape or adhesive tape fixed, save time, labor and cost.

【技术实现步骤摘要】
一种可快速溶胀的自粘附微针贴片及其制备方法
本专利技术涉及化学、材料学、生物医疗设备及用品
，具体涉及一种可快速溶胀的自粘附微针贴片及其制备方法。
技术介绍
微针装置越来越多的应用的医疗实践当中，其是利用穿过作为经皮药物传递的主要屏障层的皮肤的角质层的多个微针来一次形成贯通毛皮部的许多通道。通过上述通道，充分量的药物可到达表皮层或真皮层，之后，药物通过血管和淋巴腺被吸收，从而被引入人体的循环系统内。作为其他应用，上述多个微针也用于美容目的。虽然利用上述多个微针的有效物质的经皮传递方式有用，但是，为了其方便适用，优选地，适用微针装置的贴片类型。如中国专利文献CN105581975A公开了以后总微针及微针贴片，所述微针包含微针形状的生物相容性基质以及多个多孔性粒子，所述多孔性粒子形成于所述生物相容性基质的表面上或所述生物相容性基质的内部的至少一部分，其中，所述生物相容性基质基本为水性聚合物以及其衍生物或者混合物，所述多孔性粒子为除皱用填充剂。随着微针以及微针贴片的应用发展，除了广泛应用在经皮传递药物和疫苗接种等方面，最近几年，微针贴片已经被用来进行皮肤的组织间隙液的提取，但是，当上述微针贴片或者现有的微针贴片在该应用上存在以下问题：1、传统结构的微针的孔洞会被皮肤组织堵塞；2、易破碎导致皮肤存在内残留物的风险；3、微针在插入皮肤后需要用胶布或者胶带进行固定，胶布或者胶带对皮肤带来不适感或者过敏反应；4、微针提取皮肤的组织间隙液时间过长。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种可快速溶胀的自粘附微针贴片的制备方法，其包括：(1)将亲水性聚合物溶解在第一溶剂中形成亲水性聚合物溶液，浓度为0.1mg/mL-200mg/mL，随后在上述溶液中加入第一修饰剂进行酯化反应得到混合物A；其中，反应条件为：pH＝8-9，温度为1-37度，时间为12-48h；搅拌转速为100-10000rpm；第一修饰剂与亲水性聚合物的摩尔比为1:1-100：1，所述亲水性聚合物为透明质酸、胶原、海藻酸、壳聚糖、肝素、聚精氨酸、聚天冬氨酸、聚赖氨酸、聚丙烯酸中一种或几种的混合物；所述第一溶剂为水或者水与二甲基甲酰胺的混合物；所述第一修饰剂为丙烯酸酐和甲基丙烯酸酐中一种或两种的混合物；(2)所述混合物A中酯化亲水性聚合物的提取：先将沉淀剂加入到混合物A中进行沉淀得到沉淀物，再使用水将沉淀物溶解，接着放入可再生纤维透析袋中在去离子水中进行透析，最后从可再生纤维透析袋取出冻干即可得到酯化亲水性聚合物；其中，所述沉淀剂为甲醇，乙醇，丙醇或者乙醚中的一种；至于冻干的条件，只要采用常用的冻干机即可，并不特殊规定，只要能够达到在真空条件下冻干即可，一般冻干机的温度范围为-80度至-30度；所述可再生纤维透析袋的截留分子量在1-200kda；(3)将酯化亲水性聚合物溶解到第二溶剂中，浓度为0.1mg/mL-200mg/mL，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)/N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐(NHS)溶剂反应；其中，反应条件为：pH＝2-5、温度在1-50度、时间在30min-12h，搅拌的转速范围是100rpm-10000rpm；随后加入儿茶酚类化合物进行酰胺化反应，生成混合物B；其中，反应条件为：pH＝2-5、温度在1-50度、时间在12min-48h，搅拌的转速范围是100rpm-10000rpm；所述酯化亲水聚合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐、儿茶酚类化合物的摩尔比是1:0.5：0.5:0.5-1：100:100：100；所述儿茶酚类化合物为多巴胺或者单宁酸；所述的第二溶剂为去离子水或者缓冲液；所述缓冲液为PBS缓冲液、Tris缓冲液、或2-(N-吗啡啉)乙磺酸(MES)缓冲液；(4)所述混合物B中酰胺化酯化亲水性聚合物的提取：将所述混合物B放入可再生纤维透析袋中在pH＝4的去离子水中进行透析，随后冻干即可得到酰胺化酯化亲水性聚合物；其中，至于冻干的条件，只要采用常用的冻干机即可，并不特殊规定，只要能够达到在真空条件下冻干即可，一般冻干机的温度范围为-80度至-30度；所述可再生纤维透析袋的截留分子量在1-200kda；(5)酰胺化酯化亲水性聚合物制备微针贴片：将酰胺化酯化亲水性聚合物溶解在第三溶剂中，浓度为10mg/mL-500mg/mL，随后加到模板中，接着进行干燥，最后脱模即可得到微针贴片。所述模板优选聚二甲基硅氧烷(PDMS)模板，所述第三溶剂为去离子水、PBS缓冲液、Tris缓冲液、或2-(N-吗啡啉)乙磺酸(MES)缓冲液。进一步，步骤(5)中，脱模后的微针贴片进行紫外光照射，照射的时间为1min-30min；紫外光的强度为10.0mW/cm2-30mW/cm2。需要说明的是，在本专利技术中，pH值采用氢氧化钠和盐酸进行调节；1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐/N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐溶剂简称为EDC/NHS溶剂；温度为摄氏度；水优先考虑选择去离子水。进一步，步骤(5)中，在干燥前，使用离心机使溶液进一步完全填充模板和排除气泡；离心的条件是：离心转速为500-10000rpm、离心时间为1-30min；且，干燥温度是20-70度，干燥时间是20-28h，使用干燥箱即可。本专利技术还提供了根据上述制备方法制备得到的微针贴片，其可以快速吸取液体进行快速溶胀，还具有粘附性；该微针贴片可应用于经皮给药、胰岛素注射、基因传递、接种疫苗、疾病诊断、生物传感器和可穿戴设备。本专利技术的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：(1)本专利技术的可快速溶胀的自粘附微针贴片的制备方法，通过将第一修饰剂(丙烯酸酐和甲基丙烯酸酐中一种或两种的混合物)修饰亲水性聚合物，合成出丙烯酸酯化的亲水性聚合物；然后，将儿茶酚类化合物与丙烯酸酯化的亲水性聚合物进行二次反应，合成出儿茶酚修饰的丙烯酸酯化的亲水性聚合物，而该亲水性聚合物具有良好的生物相容性，在该亲水性聚合物制备成微针贴片时，该微针贴片具有良好的生物相容性，同时，该微针贴片可以快速的吸收液体进行溶胀，在吸取过程中不会被皮肤组织堵塞，进一步，由于儿茶酚基团的存在，皮肤中具有蛋白质、多肽等物质，二者能够产生螯合反应，故而能够粘附到皮肤表面，不需要额外的胶布或者胶带进行固定，省时省力省成本。(2)本专利技术的可快速溶胀的自粘附微针贴片的制备方法得到的微针贴片，由于采用的是儿茶酚修饰的丙烯酸酯化的亲水性聚合物，在遇到皮肤组织液的时候能够快速溶胀，迅速将体液吸进微针，不需要额外装置或者仪器，大大减少了体液萃取的时间；同时，由于微针贴片在制备过程中还需要进行紫外光的照射，使儿茶酚修饰的丙烯酸酯化的亲水性聚合物进行交联，不会产生微针破碎的风险，不会遗留在皮肤中，更不会产生堵塞皮肤组织的风险。(3)本专利技术的微针贴片除了能够萃取体液，还能够用于其他应用，例如药物基因传递，疫苗接种，胰岛素注射，生物传感器和可穿戴设备。附图说明为了更清楚地说明本专利技术具体实施方式中的技术方案，下面将对具体实施方式中所需要使用的附图做简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可快速溶胀的自粘附微针贴片的制备方法，其特征在于，包括：(1)将亲水性聚合物溶解在第一溶剂中形成亲水性聚合物溶液，随后在上述溶液中加入第一修饰剂进行酯化反应得到混合物A；(2)所述混合物A中酯化亲水性聚合物的提取：先将沉淀剂加入到混合物A中进行沉淀得到沉淀物，再将沉淀物溶解，接着放入可再生纤维透析袋中在去离子水中进行透析，最后冻干即可得到酯化亲水性聚合物；(3)将酯化亲水性聚合物溶解到第二溶剂中，随后加入1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐/N‑羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐溶剂进行反应，随后加入儿茶酚类化合物进行酰胺化反应，生成混合物B；(4)所述混合物B中酰胺化酯化亲水性聚合物的提取：将所述混合物B放入可再生纤维透析袋中在去离子水中进行透析，随后冻干即可得到酰胺化酯化亲水性聚合物；(5)酰胺化酯化亲水性聚合物制备微针贴片：将酰胺化酯化亲水性聚合物溶解在第三溶剂中，浓度为10mg/mL‑500mg/mL，随后加到模板中，接着进行干燥，最后脱模即可。

【技术特征摘要】
2018.03.23 CN 20181024581881.一种可快速溶胀的自粘附微针贴片的制备方法，其特征在于，包括：(1)将亲水性聚合物溶解在第一溶剂中形成亲水性聚合物溶液，随后在上述溶液中加入第一修饰剂进行酯化反应得到混合物A；(2)所述混合物A中酯化亲水性聚合物的提取：先将沉淀剂加入到混合物A中进行沉淀得到沉淀物，再将沉淀物溶解，接着放入可再生纤维透析袋中在去离子水中进行透析，最后冻干即可得到酯化亲水性聚合物；(3)将酯化亲水性聚合物溶解到第二溶剂中，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐/N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐溶剂进行反应，随后加入儿茶酚类化合物进行酰胺化反应，生成混合物B；(4)所述混合物B中酰胺化酯化亲水性聚合物的提取：将所述混合物B放入可再生纤维透析袋中在去离子水中进行透析，随后冻干即可得到酰胺化酯化亲水性聚合物；(5)酰胺化酯化亲水性聚合物制备微针贴片：将酰胺化酯化亲水性聚合物溶解在第三溶剂中，浓度为10mg/mL-500mg/mL，随后加到模板中，接着进行干燥，最后脱模即可。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，脱模后的微针贴片进行紫外光照射，照射的时间为1min-30min；紫外光的强度为10.0mW/cm2-30mW/cm2。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，其反应条件为：pH＝8-9，温度为1-37度，时间为12-48h，搅拌转速为100-10000rpm；第一修饰剂与亲水性聚合物的摩尔比为1:1-100：1，所述亲水性聚合物为透明质酸、胶原、海藻酸、壳聚糖、肝素、聚精氨酸、聚天冬氨酸、聚赖氨酸、聚丙烯酸中一种或几种的混合物；...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐臣杰，陈鹏，常皓，
申请(专利权)人：苏州德锐特成像技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32