用于制备三环PI3K抑制剂化合物的方法及用其治疗癌症的方法技术

本发明专利技术提供了在含水溶剂体系中制备高收率和高纯度的三环PI3K抑制剂化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备三环PI3K抑制剂化合物的方法及用其治疗癌症的方法
本专利技术大致涉及制备抑制PI3激酶活性的化合物的方法。本专利技术还涉及使用所述化合物在体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理状况的方法。本专利技术还涉及治疗以PI3激酶的过表达为特征的癌症的方法。
技术介绍
在整个说明书中对现有技术的任何讨论决不应该被认为是承认这样的现有技术是众所周知的或者构成本领域公知常识的一部分。磷脂酰肌醇是在细胞膜中发现的许多磷脂之一，其在细胞内信号转导中起重要作用。通过3'-磷酸化磷酸肌醇的细胞信号传导与多种细胞过程有关，例如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫(Ramehetal.(1999)J.BiolChem,274:8347-8350)。负责产生这些磷酸化信号产物磷脂酰肌醇3-激酶(也称为PI3-激酶或PBK)的酶最初被认为是与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，磷酸化磷脂酰肌醇(PI)和其在肌醇环的3'-羟基处的磷酸化衍生物(Panayotouetal.(1992)TrendsCellBiol2:358-60)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在肌醇环的3-羟基残基处磷酸化脂质的脂质激酶(Whitmaneetal.(1998)Nature,332:664)。由PI3-激酶产生的3-磷酸化磷脂(PIP3s)充当具有脂质结合结构域(包括plekstrin同源(PH)区)的激酶募集的第二信使，例如AKT和磷酸肌醇依赖性激酶-1(PDK1)。AKT与膜PIP3s的结合导致AKT易位至质膜，使AKT与负责激活AKT的PDK1接触。肿瘤抑制因子磷酸酶PTEN使PIP3去磷酸化，因此作为AKT活化的负调节剂。PI3-激酶AKT和PDK1在许多细胞过程(包括细胞周期调控、增殖、存活、细胞凋亡和运动性)的调节中是重要的，并且是诸如癌症、糖尿病和免疫炎症的疾病的分子机制的重要组分(Vivancoetal.(2002)NatureRev.Cancer2:489；Phillipsetal.(1998)Cancer83:41)。癌症中的主要PI3-激酶同种型是I类PI3-激酶，p110α(alpha)(参见例如美国专利号5,824,492、美国专利号5,846,824、美国专利号6,274,327)。其它同种型涉及心血管疾病和免疫-炎症疾病(WorkmanP(2004)BiochemSocTrans32:393-396；Pateletal.(2004)ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch(AbstractLB-247)95thAnnualMeeting,March27-31,Orlando,Fla.,USA；AhmadiKandWaterfieldMD(2004)EncyclopediaofBiologicalChemistry(LennarzWJ,LaneMDeds)Elsevier/AcademicPress)。PI3激酶/Akt/PTEN途径是癌症药物开发的有吸引力的目标，因为预计这些调节剂或抑制剂将抑制增殖、逆转细胞凋亡的抑制并克服对癌细胞中细胞毒性药物的抵抗(Folkesetal.(2008)J.Med.Chem.51:5522-5532；Yaguchietal.(2006)Jour.oftheNat.CancerInst.98(8):545-556)。恶性神经胶质瘤是成人中最常见的原发性脑肿瘤。在最具攻击性的胶质瘤亚型胶质母细胞瘤(GBM)中，肿瘤形成和生长似乎是由与生长因子启动的信号转导有关的基因产物的扩增或过表达驱动的，该生长因子启动的信号转导与基因改变协同作用破坏细胞周期控制(HollandEC(2001)NatRevGenet2:120-129)。在GBM中描述的基因组改变中，PTEN突变和/或缺失是最常见的，估计频率为70-90％(NuttC，LouisDN(2005)CanceroftheNervousSystem(McGraw-Hill,NewYork),2ndEd,pp837-847)。这些发现以及PTEN状态在GBM病例中的预后价值(PhillipsHS,etal.(2006)CancerCell9:157-163)表明磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/Akt途径在促进高度侵袭性的神经胶质恶性肿瘤以及用具有血脑屏障渗透特性的PI3K抑制剂治疗的重要性。已经发现在美国专利号8,883,799中公开的某些式III的三环PI3K抑制剂化合物(下文)具有PI3激酶调节或抑制活性、抗癌特性、抗炎特性和/或免疫调节特性。美国专利8,883,799的式III的化合物可用于治疗过度增殖性疾病，例如以调节PI3激酶功能为特征的癌症，例如以蛋白质的突变或过表达为特征的癌症。用于制备式III的有用方法是已知的。但是，需要以高收率和高纯度制备式III的化合物的改进方法。
技术实现思路
在一些实施方式中，本专利技术涉及根据以下反应式从在反应混合物中的式II的化合物制备式III的化合物的方法，所述方法包括：(i)形成包含式II的化合物、有机硼-R4、包含至少5v/v％水的溶剂体系、碱和催化剂的反应混合物；(ii)使所述反应混合物在小于100℃的温度下反应以形成包含式III的化合物的反应产物混合物；(iii)从所述反应产物混合物中分离式III的化合物、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐。所述催化剂包含钯，所述反应混合物包含小于0.05当量的催化剂每当量的式II的化合物。进一步地，X1为S、O、N、NR6、CR1、C(R1)2或-C(R1)2O-。X2为C、CR2或N。X3为C、CR3或N。X4为卤素。A为与X2和X3稠合的5、6或7元碳环基或杂环基环，任选地被一个或多个R5、R10和/或R15基团取代。R1、R2和R3独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2、-CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、吗啉基和l,l-二氧代-噻喃-4-基。更进一步地，R6为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)(-C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)；其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2O本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种根据以下反应式从在反应混合物中的式II的化合物制备式III的化合物的方法，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.16 US 62/268,149;2016.01.29 US 62/288,832;1.一种根据以下反应式从在反应混合物中的式II的化合物制备式III的化合物的方法，所述方法包括：(i)形成包含式II的化合物、有机硼-R4、溶剂体系、碱和催化剂的反应混合物，所述溶剂体系包含至少5v/v％水；(ii)使所述反应混合物在小于100℃的温度下反应以形成包含式III的化合物的反应产物混合物；(iii)从所述反应产物混合物中分离式III的化合物、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐；其中，所述催化剂包含钯，所述反应混合物包含小于0.05当量的催化剂每当量的式II的化合物；X1为S、O、N、NR6、CR1、C(R1)2或-C(R1)2O-；X2为C、CR2或N；X3为C、CR3或N；X4为卤素；A为与X2和X3稠合的5、6或7元碳环基或杂环基环，任选地被一个或多个R5、R10或R15基团取代；R6为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)(-C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)；其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、吗啉基和l,l-二氧代-噻喃-4-基的一个或多个基团取代；R1、R2和R3独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2、-CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、吗啉基和l,l-二氧代-噻喃-4-基；R4选自C6-C20芳基、C2-C20杂环基和C1-C20杂芳基，每种基团任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH3、-CH2CN、-CN、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、CONH(CH3)、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SH、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)NHCH2CH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(O)OC(CH3)3、-S(O)2CH3、苄基、苄氧基、吗啉基、吗啉基甲基和4-甲基哌嗪-1-基的一个或多个基团取代；每个R5、R10和R15独立地选自C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-C(O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)；或两个偕位R5、R10和/或R15基团形成3、4、5或6元碳环基或杂基环；其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、吗啉基和l,l-二氧代-噻喃-4-基的一个或多个基团取代；mor选自：其中，mor任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OCH3、-CHF2、-CN、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH2CH3)OH、-CH2CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH3、-CH(CH3)F、-C(CH3)F2、-CH(CH2CH3)F、-C(CH2CH3)2F、-CO2H、-CONH2、-CON(CH2CH3)2、-COCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2OCH3、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH2OH、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SH、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)NHCH2CH3、-S(O)CH3、-S(O)CH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2N(CH3)2和-CH2S(O)2CH3的一个或多个R7基团取代。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂体系进一步包含选自N-甲基吡咯烷酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亚砜的至少一种极性非质子溶剂。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，水与所述至少一种极性非质子溶剂的比例为约1:10v/v至约5:1v/v，约1:1v/v至约1:10v/v，或约1:3v/v至约1:7v/v。4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述溶剂体系包含水和四氢呋喃。5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述溶剂体系基本上由水和所述至少一种极性非质子溶剂组成。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述有机硼-R4为5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-R4。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱选自K3PO4、Cs2CO3和KOH。8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱为K3PO4。9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，碱与式II的化合物的当量比为至少1:1，约1:1至约3:1，或约2:1。10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，包含钯的催化剂选自氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)(“PdXphos”)；1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(“PdCl2dppfCH2Cl2”)；双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(“Pd(amphos)Cl2”)；双(二叔丁基苯基膦)二氯化钯(II)(“Pd122”)；PdCl2(PPh3)2；Pd(t-Bu)3；Pd(PPh3)4；Pd(Oac)/PPh3；Cl2Pd[(Pet3)]2；Pd(DIPHOS)2；Cl2Pd(Bipy)；[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2；Cl2Pd[P(o-tol)3]2；Pd2(dba)3/P(o-tol)3；Pd2(dba)/P(furyl)3；Cl2Pd[P(furyl)3]2；Cl2Pd(PmePh2)2；Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2；Cl2Pd[P(C6F6)3]2；Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2；Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2；在多尿基质中微胶囊化的包含0.4mmol/gPd的乙酸钯；在多尿基质中微胶囊化的包含0.4mmol/gPd和0.3mmol/g磷的乙酸钯和三苯基膦；和在多尿基质中微胶囊化的包含0.4mmol/gPd的乙酸钯和BINAP。11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，包含钯的催化剂选自氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物，或者为氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)。12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其特征在于，包含钯的催化剂与式II的化合物的当量比为约0.003:1至0.05:1，约0.003:1至约0.03:1，或约0.004:1至约0.02:1。13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其特征在于，所述催化剂为氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)，且包含钯的催化剂与式II的化合物的当量比为约0.004:1至约0.015:1，约0.004:1至约0.01:1，约0.004:1至约0.007:1，或约0.005:1。14.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其特征在于，所述催化剂为氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物，且包含钯的催化剂与式II的化合物的当量比为约0.005:1至约0.04:1，约0.005:1至约0.03:1，约0.01:1至约0.03:1，或约0.02:1。15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为约40℃至100℃，约40℃至约90℃，约40℃至约80℃，约50℃至约80℃，或约55℃至约75℃。16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括向所述反应产物混合物中加入极性质子溶剂形成包含大于25v/v％水的混合物，和通过固液分离从所述反应产物混合物中分离式III的化合物。17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述极性质子溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇和乙酸。18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述极性质子溶剂为水。19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述溶剂体系与加入到所述反应产物混合物中的水的体积比为约1:5v/v至约5:1v/v，约1:3v/v至约3:1v/v，约1:2v/v至约2:1v/v，约1:1.5v/v至约1.5:1v/v，或约1:1v/v。20.根据权利要求18或19所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括将式III的化合物晶种加入到所述反应产物混合物与水的混合物中。21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括纯化步骤，所述纯化步骤包括：(i)将式III的化合物与金属清除剂在包含至少一种极性质子溶剂的溶剂体系中混合；(ii)将该混合物加热以溶解式III的化合物；(iii)将加热的混合物过滤；(iv)降低滤液的温度并将式III的化合物晶种与冷却的滤液混合；(v)降低滤液和晶种的混合物的温度以诱导纯化的式III的化合物结晶；和(vi)收集纯化的式III的化合物晶体。22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，(i)所述溶剂体系包含水和乙酸或基本上由水和乙酸组成，其中乙酸与水的体积比为约1:1至约10:1，约1:1至约5:1，或约1:1至约3:1，或约3:1；(ii)所述金属清除剂为硅-硫醇；和(iii)所述溶解的温度为约80℃至约100℃，在约70℃至约80℃的温度下将晶种与滤液合并，并且所述结晶的温度为约0℃至约10℃。23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其特征在于，式III的化合物的收率为至少75％，至少80％，至少85％，或至少90％。24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其特征在于，式III的化合物的纯度为至少97％，至少97.5％，或至少98％(通过HPLC测定的面积％)。25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其特征在于，X1为N、NR6、CR1、C(R1)2或C(R1)2O，且X3为C或CR3。26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，X1和X2为N；X3为C。27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其特征在于，A为包含选自N和O的至少一个杂原子的任选取代的6元杂环。28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，X2为N，A为任选取代的吗啉。29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其特征在于，mor为任选取代的吗啉。30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其特征在于，R4选自任选取代的C6芳基、任选取代的C6杂环和任选取代的C6杂芳基。31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，R4为包含一个或两个N杂原子的任选取代的C6杂芳基。32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于，R4为任选取代的嘧啶。33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其特征在于，式III的化合物为34.一种根据以下反应式从在反应混合物中的式I的化合物制备式IIa的化合物的方法，所述方法包括：(i)形成包含式I的化合物、有机卤化物、溶剂体系、相转移催化剂和碱的反应混合物；(ii)使所述反应混合物反应形成包含式IIa的化合物、其立体异构体、其几何立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐的反应产物混合物；和(iii)从所述反应产物混合物中分离式IIa的化合物；其中，所述溶剂体系包含至少5v/v％的水；X为卤化物；每个R5、R10和R15独立地选自H、C1-C10烃基或选自C1-C5烃基，其中每个烃基任选地被取代，两个偕位R5、R10和/或R15基团为氧代的，或两个偕位R5、R10和/或R15基团形成3、4、5、6或7元碳环基或杂环基，其中所述碳环基或杂环基任选地被取代；mor选自：其中，mor任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OCH3、-CHF2、-CN、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH2CH3)OH、-CH2CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH3、-CH(CH3...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德里亚斯·斯顿夫，雷米·安热洛，安德鲁·麦克洛里，赫伯特·耶基玛，查迪·杜巴库，阿朗·奥利韦罗，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：美国,US