PI3K的活性或功能的抑制剂用于治疗原发性舍格伦综合征的用途制造技术

本发明专利技术涉及1‑{(S)‑3‑[6‑(6‑甲氧基‑5‑三氟甲基‑吡啶‑3‑基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[4,3‑d]嘧啶‑4‑基氨基]‑吡咯烷‑1‑基}‑丙烷‑1‑酮或其药学上可接受的盐用于治疗原发性舍格伦综合征的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PI3K的活性或功能的抑制剂用于治疗原发性舍格伦综合征的用途专利
本专利技术涉及磷脂酰肌醇3-激酶家族的活性或功能的抑制剂(下文称为PI3K抑制剂)和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物用于治疗原发性舍格伦综合征的用途，其中所述抑制剂对PI3K同工型δ具有抑制作用。更具体地，本专利技术涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮或其药学上可接受的盐用于治疗原发性舍格伦综合征的用途。专利技术背景舍格伦综合征被分类为“原发性”或“继发性”。原发性舍格伦综合征(pSS)在没有其它潜在风湿障碍的情况下发生，而继发性舍格伦综合征与其它潜在风湿病相关，所述风湿病例如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)或硬皮病。原发性舍格伦综合征是慢性自身免疫疾病，其中身体的免疫系统攻击分泌流体的腺体，例如唾液腺和泪腺。免疫介导的对唾液腺和泪腺的攻击导致口干燥和眼干燥的发生。pSS的其它症状或病症包括皮肤干燥、疲倦(tiredness)和疲劳(fatigue)，有时达到完全筋疲力尽(totalexhuastion)、肌肉疼痛、关节疼痛、关节僵硬和肿胀、脉管炎、难以专心。目前，已知对原发性舍格伦综合征尚无治疗方法，但是治疗可以帮助控制症状。非甾体抗炎药可以用于治疗肌肉骨骼症状，而且也开具皮质类固醇、免疫抑制药物和缓解疾病的抗风湿药物(DMARD)处方，其中大多数具有不良副作用。因此，需要治疗原发性舍格伦综合征的其它治疗进展(HoldgateN.F1000Research2016,5(F1000FacultyRev):1412)。专利技术概述已经发现PI3Kδ抑制剂1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮或其药学上可接受的盐适合于治疗原发性舍格伦综合征。附图描述图1显示对健康人个体单一口服施用后化合物A的PK/PD关系。专利技术详述已经发现1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮或其药学上可接受的盐适合于治疗原发性舍格伦综合征。1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮和其药学上可接受的盐的实例描述在WO2012/004299的实施例67中。磷酸化Akt(pAkt)是PI3Kδ活化的下游效应子。1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮或其药学上可接受的盐是PI3K抑制剂，其对PI3Kδ同种型具有选择性(WO2012/004299)。我们推定在pSS患者中Akt途径被活化，并且发现1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮或其药学上可接受的盐可用于治疗pSS。1)慢性B细胞过度活跃是pSS中一致且显著性的免疫调节异常(HansenA等人,ArthritisResearch&Therapy2007；9；218)。1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮或其药学上可接受的盐在体外和体内直接抑制多种B-细胞功能，例如pAkt、CD69、CD86、APC功能、细胞因子产生和抗体产生；2)已发现pSS患者表达粘附分子、细胞因子和趋化因子的独特特征，包括吸引趋化因子CXCL13(BCA-1，BLC)的B细胞的显著过表达，以及在pSS的发病机理中起作用的CXCL10(IP-10)和CCL4(MIP-1β)的过表达(HansenA等人,ArthritisResearch&Therapy2007；9；218,Lee,Y.J.等人,Rheumatology2010；49(9)；1747-1752,KramerJM等人,JLeukocBiol.2013；94(5)；1079-1089,NishikawaA等人ArthritisResearch&Therapy2016；18；106)。1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮或其药学上可接受的盐抑制CXCL13(BCA-1，BLC)，而且还抑制来源于用CpG或抗-IgM刺激的人健康志愿者的BPMC上清液中的CXCL10(IP-10)和CCL4(MIP-1β)。3)pSS的特征性特征包括形成具有生发中心(GC)-样结构的异位淋巴组织。在健康个体中，在T细胞依赖性免疫应答期间，从次级淋巴器官的原代B细胞滤泡产生GC(HansenA等人,ArthritisResearch&Therapy2007；9；218)。在组织学上，正如通过FACS分析测定的，GC形成的抑制伴随着边缘区B细胞(MZB细胞)和滤泡T辅助细胞(TFH)的整体减少。那些细胞被认为有助于pSS的病理生理学。1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮或其药学上可接受的盐减少GC-样结构、MZB-细胞和TFH。在一个实施方案中，本专利技术提供了1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮或其药学上可接受的盐，其用于治疗原发性舍格伦综合征。在另一个实施方案中，本专利技术提供了治疗原发性舍格伦综合征的方法，该方法包括给需要此类治疗的个体例如人个体施用治疗有效量的1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本专利技术提供了1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮或其药学上可接受的盐在制备用于治疗原发性舍格伦综合征的药物中的用途。在另一个实施方案中，本专利技术提供了1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮或其药学上可接受的盐用于治疗原发性舍格伦综合征的用途。优选任何上述实施方案，其中1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.1‑{(S)‑3‑[6‑(6‑甲氧基‑5‑三氟甲基‑吡啶‑3‑基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[4,3‑d]嘧啶‑4‑基氨基]‑吡咯烷‑1‑基}‑丙烷‑1‑酮或其药学上可接受的盐，用于治疗原发性舍格伦综合征。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.10 EP 16155123.9;2016.08.29 EP 16186188.51.1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮或其药学上可接受的盐，用于治疗原发性舍格伦综合征。2.权利要求1的用于所述用途的化合物，其为1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·比耶特，C·伯克哈特，A·克里斯特，S·德巴克，C·卡利斯，S·林德格伦，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH