一类葡萄糖氧基苄酯类化合物、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供一种葡萄糖氧基苄酯类化合物及其应用。本发明专利技术采用从天然产物竹叶兰中分离得到。经验证，该类化合物对LPS激活的大鼠肝星状(HSC‑T6)细胞有一定的活性，可作为抗肝纤维化药物开发的先导性化合物。

A class of glucosyl benzyl ester compounds, their preparation methods and their applications

The invention provides a glucose oxyl benzyl ester compound and its application. The invention is separated from natural product bamboo leaves. It has been proved that these compounds have certain activity on LPS-activated rat hepatic stellate cells (HSC_T6) and can be used as a leading compound in the development of anti-hepatic fibrosis drugs.

【技术实现步骤摘要】
一类葡萄糖氧基苄酯类化合物、其制备方法及其应用
本专利技术涉及医药化学领域，具体地说，涉及一种用于治疗肝损伤的葡萄糖氧基苄酯类化合物及其衍生物、其制备方法及其应用。
技术介绍
保肝胶囊为云南省西双版纳州傣医医院院内制剂，在傣语中称为“雅答利”，自1999年获得医院制剂批复后，是云南傣医院临床使用多年的复方保肝药。保肝胶囊的主要成分包含竹叶兰、功劳木、龙胆、五味子和柴胡等15味药材，属中药6.1类新药，临床结果表明该复方具有清热解毒、保肝利胆、健脾疏肝等保肝作用。保肝胶囊对肝纤维化有一定的保护作用，可有效地降低40％四氯化碳-大豆油灌胃联合高脂饲料所致的肝纤维化大鼠的体内血清中和的水平，并改善了肝纤维化所致的组织增生、脂肪变性、炎性细胞浸润等情况，有利于保护肝细胞和肝脏结构、功能的正常恢复。傣药保肝胶囊包含竹叶兰、功劳木(十大功劳)、龙胆(龙胆草)、五味子、柴胡、山楂、甘草等15味药材，其中竹叶兰、十大功劳、龙胆草为主药，根据傣医理论，三大主药均为“解”药，直入肝胆、以解除肝胆淤积之病毒。竹叶兰[Arundinagraminifolia(D.Don)Hochr]，傣药名为文尚海，意为清除百毒的药物，故又名百样解。竹叶兰，以干燥全草入药，属于兰科(Orchidaceae)竹叶兰(Arundina)属，别名长杆兰、草姜、山荸荠、竹兰、禾叶竹叶兰等。据文献报道[62]，竹叶兰性凉、味苦，具有清热解毒，散瘀止痛，消炎利尿等功效。收载于《中药大辞典》中，临床上用于治疗热淋、黄疸、脚气水肿、疝气腹痛、风湿痹痛、胃痛、尿路感染、毒蛇咬伤、食物中毒、跌打损伤等。其广泛分布于热带及亚热带地区，是傣族人民常用的一味“解药”，应用于多种解毒的复方制剂中，例如作为保肝胶囊的主药之一；作为用于解酒食中毒的OTC中成药雅解片的主要原料；以及治疗黄疽病的傣药答勒汤；解水、火烫伤毒药物菲埋喃皇罗和清火解毒的“雅解沙把”(百解胶囊)。最新研究表明，竹叶兰的化学成分主要包括茋类、黄酮类、酚类等，药理活性主要包括抗肿瘤、抗病毒、抗氧化等。肝纤维化(HF,hepaticfibrosis)是一种可逆的伤口愈合反应，以细胞外基质(ECM,Extracellularmatrix)过度沉积为主要标志。肝纤维化主要是在机体长期受到外界各种致病因子(病毒、酒精、胆汁、药物等)的刺激并造成慢性肝损伤后，肝脏组织慢慢修复的过程中出现。因为在肝细胞遭受急性损伤时，纤维化是一种保护机体的反应，肝实质细胞的结构将会恢复其正常组成，但是如果致病因子长期存在，形成一种慢性肝损伤，则会导致细胞外基质逐渐积累形成瘢痕组织，并取代肝实质细胞的结构，肝脏的正常功能会受到破坏。这一过程需要20～40年的时间就会导致肝纤维化演变为预后不良、死亡率高的肝硬化等疾病。肝纤维化是各种慢性肝炎发展为肝硬化、肝癌等恶性疾病必经的病理阶段。研究表明肝纤维化是可逆转的，所以有效的阻止和逆转肝纤维化是治愈肝病的可靠措施。当肝细胞受到损伤时，首先各种致病因子(例如药物或其代谢物本身，乙醇或其代谢物乙醛等)会直接对肝细胞造成损伤，引起肝细胞的损伤、凋亡，并释放大量丝裂原样物质，活化HSC；之后，肝细胞受损的信号将激活枯否细胞(KC,Kupffercell)等炎症相关细胞分泌多种细胞因子刺激HSC活化和增殖，例如白细胞介素-1(IL-1,Interleukin-1)，血小板衍生生长因子(PDGF,Plateletderivedgrowthfactor)，转化生长因子-β1(TGF-β1,Transforminggrowthfactor-β1)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α,Tumornecrosisfactor-α)，表皮生长因子(EGF,Epidermalgrowthfactor)，血管内皮生长因子(VEGF,Vascularendothelialgrowthfactor)等，最新研究发现活性氧(ROS,Reactiveoxygenspecies)也会介导炎症反应，促进纤维化的形成；最后活化的HSC和MFs也会自分泌TGF-β1、TNF-α、PDGF等细胞因子，并进一步促进自身和其他静息态HSC活化，分泌大量ECM。因此HSC会被不同激活途径激活而成为活化的HSC，聚集在损伤处并转化为表型改变、增殖明显、收缩性强、具有成纤维性的肌成纤维细胞(MFs,Myofibroblasts)；同时活化的HSC还会分泌组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs,tissueinhibitorofmatrixmetalloproteinases)，抑制基质金属蛋白酶(MMP,matrixmetal-loproteinases)降解ECM的活性，增加ECM的沉积，加重纤维化的程度。HF的主要表现为原来肝星状细胞内富含的脂滴丢失；细胞周围有淋巴细胞浸润，产生炎症；部分肝细胞发生凋亡、坏死；枯否细胞被活化；肝窦内皮细胞失去窗孔样结构；HSC被活化并大量增殖，出现显著的表型改变；活化的HSC的强收缩性导致肝窦内皮腔室的血流阻力增加；α-SMA、COL1A1等细胞外基质表达量明显上升，并沉积于肝脏血窦间隙，引起肝纤维化。而且世界范围内每年因肝纤维化等慢性肝病致死人数众多，我国也有相当数量的人口可能因携带乙肝、丙型肝炎病毒而发展为肝纤维化及肝硬化，防治肝纤维化已成为世界范围内亟待解决的重大医学问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种从天然植物竹叶兰(Arundinagraminifolia(D.Don)Hochr.)中分离提取而得到葡萄糖氧基苄酯类化合物及其衍生物。本专利技术的另一目的是提供上述化合物的制备方法。本专利技术的进一步的目的是提供葡萄糖氧基苄酯类化合物的抗肝纤维化活性及其在抗肝纤维化药物中的应用。本专利技术涉及的一种葡萄糖氧基苄酯类化合物是一类结构新颖的化学成分，该类化学成分是指以2-苯甲基苹果酸或2-异丁基为基本母核，两个羧基与带有葡萄糖氧基的苯酚类化合物的羟基成酯键，一个羟基与葡萄糖或葡萄糖衍生物成糖苷键相连的一系列化合物。本专利技术提供一类葡萄糖氧基苄酯类化合物化合物，所述葡萄糖氧基苄酯类化合物分别为：其中，G1环为S1、S1-Ac、S1-Cin、S1-葡萄糖基；G2环为S1、S1-Ac、S1-Cin，G3环为-H、葡萄糖基、葡萄糖基-Ac、葡萄糖基-Ac×2、葡萄糖基-Ac×3、葡萄糖基-Ac×4。优选，通式(Ⅰ)中所述葡萄糖氧基苄酯类化合物为：本专利技术提供一类葡萄糖氧基苄酯类化合物化合物，所述葡萄糖氧基苄酯类化合物分别为：其中，G1环为S1、S1-Cin，G2环为S1，G3环为葡萄糖基、葡萄糖基-Ac×4。优选，通式(Ⅱ)中所述葡萄糖氧基苄酯类化合物为：其中，如下4个化合物采用从天然产物竹叶兰中分离提取而成。化合物1：1-(β-葡萄糖氧基苄基)-2-吡喃葡萄糖基-4-(β-葡萄糖氧基苄基)-2-苯甲基苹果酸。化学式：C43H54O22。化合物2：1-(β-葡萄糖氧基苄基)-2-[(2”””,4”””,6”””-三乙酰基)-吡喃葡萄糖基]-4-(β-葡萄糖氧基苄基)-2-苯甲基苹果酸。化学式：C49H60O25。化合物3：1-(β-葡萄糖氧基苄基-6”’-乙酰基)-2-[(2”””,6”””-二乙酰基)-吡喃葡萄糖基]-4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类葡萄糖氧基苄酯类化合物，其特征在于，所述葡萄糖氧基苄酯类化合物分别为：

【技术特征摘要】
1.一类葡萄糖氧基苄酯类化合物，其特征在于，所述葡萄糖氧基苄酯类化合物分别为：其中，G1环为S1、S1-Ac、S1-Cin、S1-葡萄糖基；G2环为S1、S1-Ac、S1-Cin，G3环为-H、葡萄糖基、葡萄糖基-Ac、葡萄糖基-Ac×2、葡萄糖基-Ac×3、葡萄糖基-Ac×4；S1为Ac为Cin为2.根据权利要求1所述的葡萄糖氧基苄酯类化合物，其特征在于，所述葡萄糖氧基苄酯类化合物为如下取代基的化合物：3.根据权利要求2所述的葡萄糖氧基苄酯类化合物，其特征在于，所述葡萄糖氧基苄酯类化合物为如下取代基的化合物：1-(β-葡萄糖氧基苄基)-2-吡喃葡萄糖基-4-(β-葡萄糖氧基苄基)-2-苯甲基苹果酸；1-(β-葡萄糖氧基苄基)-2-[(2”””,4”””,6”””-三乙酰基)-吡喃葡萄糖基]-4-(β-葡萄糖氧基苄基)-2-苯甲基苹果酸、1-(β-葡萄糖氧基苄基-6”’-乙酰基)-2-[(2”””,6”””-二乙酰基)-吡喃葡萄糖基]-4-(β-葡萄糖氧基苄基)-2-苯甲基苹果酸或1-(β-葡萄糖氧基苄基-6”’-乙酰基)-2-[(2”””,3”””,6”””-三乙酰基)-吡喃葡萄糖基]-4-(β-葡萄糖氧基苄基)-2-苯甲基苹果酸。4.一类葡萄糖氧基苄酯类化合物，其特征在于，所述葡萄糖氧基苄酯类化合物分别为：其中，G1环为S1、S1-Cin，G2环为S1，G3环为葡萄糖基、葡萄糖基-Ac×4；S1为Ac为Cin为5.根据权利要求4所述的葡萄糖氧基苄酯类化合物，其特征在于，所述葡萄糖氧基苄酯类化合物为如下取代基的化合物：6.制备权利要求1-5任意一项所述葡萄糖氧基苄酯类化合物的方法，其特征在于，所述方法采用以下步骤：1)取竹叶兰干燥茎粉碎成粗粉，用10-12倍量80％乙醇加热回流提取3-4次，每次1-2h，醇液过滤、合并，减压浓缩至浸膏状并称重；2)浸膏加水混悬后，依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇和水萃取，各萃取部分分别旋转蒸发至干并称重；3)对正丁醇萃取部分行大孔树脂吸附柱分离，用正丁醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕芳，刘青青，戴荣继，邓玉林，
申请(专利权)人：北京理工大学，
类型：发明
国别省市：北京,11