取代咪唑盐类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用技术

本发明专利技术涉及一类具有醛缩酶选择性抑制活性的化合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于抑制甘油三酯和胆固醇合成的药物、降低脂肪酸合成的药物、预防和/或治疗肥胖和II型糖尿病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物、预防和/或治疗帕金森症的药物、预防和/或治疗阿尔茨海默症的药物或者延长哺乳动物寿命的药物中的用途：

Substituted imidazole salts, preparation method, pharmaceutical composition and application thereof

The present invention relates to a class of compounds with aldolase selective inhibitory activity, their preparation methods, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and the preparation of drugs for inhibiting triglyceride and cholesterol synthesis, drugs for reducing fatty acid synthesis, drugs for preventing and/or treating obesity and type 2 diabetes mellitus. Uses of drugs for the prevention and/or treatment of tumors, drugs for the prevention and/or treatment of Parkinson's disease, drugs for the prevention and/or treatment of Alzheimer's disease or drugs for prolonging the life span of mammals:

【技术实现步骤摘要】
取代咪唑盐类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及一类具有醛缩酶(aldolase)选择性抑制活性的化合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于降低脂肪酸合成的药物、抑制甘油三酯和胆固醇合成的药物、预防和/或治疗肥胖以及II型糖尿病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物、预防和/或治疗帕金森症的药物、预防和/或治疗阿尔茨海默症的药物或者延长哺乳动物寿命的药物中的用途。
技术介绍
5’-腺苷一磷酸活化的蛋白激酶(AMPK)是调节细胞和机体能量平衡的重要分子(Nat.Rev.Mol.CellBiol.2012,13,251-262.)。由于AMPK对碳水化合物、脂肪和胆固醇代谢及生物合成具有多功能性的作用，而这些作用又与许多重大疾病，例如糖尿病(Nat.Rev.Endocrinol.2014,10,24-36.)、帕金森症和阿尔兹海默症(Nat.Rev.Mol.CellBiol.2014,15,634-646.)、肿瘤(Nat.CellBiol.2011,13,1016-1023.,andAnnuRevGenet.2009,43,67-93.)，以及延长有机体的寿命(Curr.Biol.2007,17,1646-1656,CellMetab.2013,17,101-112,andNat.Commun.2013,4,2192.)等密切相关，所以AMPK是治疗重大疾病最吸引人的药物靶标之一。尽管学术界已经运用了多种方法，以AMPK作为靶标得到了诸多激活剂并展开系统研究。然而结果表明，以AMPK作为药物的直接靶标有诸多的缺陷，例如药效不足或特异性较低。因此，亟需开发具有新的作用机制的药物来达到激活AMPK、治疗相关疾病的目的。醛缩酶(fructose-1,6-bisphosphatealdolase，简称FBPaldolase，本专利技术中亦称为aldolase，包括醛缩酶A、醛缩酶B以及醛缩酶C)——一个新的AMPK的调节因子，是糖代谢过程中的重要代谢酶。在糖酵解途径中，它催化1,6-二磷酸果糖(FBP)生成3-磷酸甘油醛(G3P)和磷酸二羟丙酮(DHAP)(Eur.J.Biochem.2000,267,1858–1868.)，后者经过多次酶促反应生成丙酮酸。同时，在糖异生途径中，它能够催化这一反应的逆过程。在此过程中，醛缩酶所起的作用是不能被其它代谢酶替代的。在现阶段，对醛缩酶的功能的认识还仅仅局限在其代谢酶本身的性质上。目前已有相关报道标明醛缩酶的某些突变体可能与乳糖不耐受有关，但具体机制还不明确。值得一提的是，在肿瘤组织中，醛缩酶的表达水平明显升高，这很有可能提高了瓦伯格效应(Warburgeffect)的水平和促进了肿瘤细胞的发展(J.Biol.Chem.2010,285,11983–11990,andAm.J.Physiol.CellPhysiol.2011,300,C1442–1455.)。亦有证据标明，在肿瘤细胞中敲低醛缩酶会直接引起肿瘤细胞生长的停止(J.Biol.Chem.2012,287,42554-42563.)。早在1970年以前，研究人员就设计了众多不能被醛缩酶催化转化的1,6-二磷酸果糖类似物，通过与1,6-二磷酸果糖竞争性的结合醛缩酶来达到抑制效果。然而，这些抑制剂都不具有良好的细胞通透性，无法进入细胞内部发挥作用，导致其应用大为受限。目前唯一报道的在生理水平上有效地醛缩酶抑制剂是TDZD-8(CancerRes.2016,76,4259-4269.)，但该抑制剂存在明确的非醛缩酶的靶标——激酶GSK3。醛缩酶能够直接调节AMPK的激活，因此可作为一个调节AMPK的重要靶点。醛缩酶抑制剂通过抑制细胞内醛缩酶的活性，能够显著地激活AMPK，可用于预防和治疗低AMPK水平引起的相关疾病。
技术实现思路
本专利技术专利技术人为了寻找新醛缩酶抑制剂，经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、安全性高、具有较高的活性的多取代咪唑盐类衍生物，并且研究了这一类新型衍生物对醛缩酶的抑制活性以及对AMPK信号通路的影响。本专利技术提供了以下通式的化合物：或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。更具体地说，本专利技术提供了以下通式(I、II)的化合物：其中取代基和符号的定义下面详细说明。本专利技术的一个目的是提供一类具有抑制醛缩酶活性的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。本专利技术的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。本专利技术的另一个目的是提供包含上述化合物的药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供上述化合物及包含所述化合物的药物组合物在制备抑制醛缩酶活性的药物中的用途。本专利技术的另一个目的是提供上述化合物及包含所述化合物的药物组合物在制备抑制胆固醇合成的药物、降低脂肪酸合成的药物、预防和/或治疗糖尿病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物、预防和/或治疗帕金森症的药物、预防和/或治疗阿尔茨海默症的药物或者延长哺乳动物寿命的药物中的用途。附图说明图1说明化合物在小鼠胚胎成纤维细胞(mouseembryonicfibroblasts,MEFs)中能有效抑制醛缩酶的活性。a),b)和c)中的结果显示，所测化合物在200nM时能通过不同程度抑制MEFs细胞中醛缩酶活性，从而不同程度的激活AMPK，促进AMPK的磷酸化(p-AMPK)和其下游底物ACC1/ACC2的磷酸化(p-ACC)。图2说明化合物对AMPK的激活通过蛋白AXIN依赖的信号通路。在AXIN敲除的MEFs中，所测化合物均不能有效激活AMPK(化合物浓度为200nM)。图3说明化合物对AMPK的激活通过蛋白LAMTOR1依赖的信号通路。在LAMTOR1敲除的MEFs中，所测化合物均不能有效激活AMPK(化合物浓度为200nM)。图4说明化合物(IA-47)在小鼠中能通过抑制醛缩酶活性激活肝脏中AMPK的活性。在高脂喂养的肥胖小鼠中，口服给药(1mg/kg，1次/天)两周能有效抑制醛缩酶活性，激活小鼠肝脏中AMPK的活性。图5说明化合物(IA-47)在小鼠中能通过抑制醛缩酶活性降低甘油三酯的水平。在高脂喂养的肥胖小鼠中，口服给药(1mg/kg，1次/天)两周能有效抑制醛缩酶活性，降低小鼠肝脏中甘油三酯的水平。专利技术详述本文描述了各种具体实施方案、方式和实施例，包括为了理解所要求保护的本专利技术而采用的示例性实施方式和定义。尽管以下详细描述给出了具体的优选实施方案，但是本领域技术人员将理解，这些实施方式仅是示例性的，并且本专利技术可以以其他方式实践。为了确定侵权的目的，本专利技术的范围将涉及所附权利要求中的任何一个或多个，包括其等同物，以及等同于所述的那些的要素或限制。本专利技术是通过下面技术方案实现的。第一方面，本专利技术提供了以下通式的化合物：或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中，R1选自C1-C24烷基，C1-C24含氧烷基，C1-C24含氟烷基，C1-C24含氟含氧烷基；R2选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；R3选自：1)其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自独立地选自：(1)氢，氟，氯，溴，碘本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.以下通式的化合物：

【技术特征摘要】
1.以下通式的化合物：其中，R1选自C1-C24烷基，C1-C24含氧烷基，C1-C24含氟烷基，C1-C24含氟含氧烷基；优选R1选自C1-C24烷基；更优选R1选自C1-C22烷基；R2选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；优选R2选自氢，C1-C4烷基，C3环烷基；更优选R2选自氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基；R3选自：1)其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自独立地选自：(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，正丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，氨基甲酰基，N-甲基甲酰基，N-乙基甲酰基，N-正丙基甲酰基，N-异丙基甲酰基，N-环丙基甲酰基，N-正丁基甲酰基，N-异丁基甲酰基，N-叔丁基甲酰基，N-环丁基甲酰基，N-正戊基甲酰基，N-异戊基甲酰基，N-环戊基甲酰基，N-正己基甲酰基，N-异己基甲酰基，N-环己基甲酰基，N，N-二甲基甲酰基，N，N-二乙基甲酰基，N，N-二正丙基甲酰基，N，N-二异丙基甲酰基，环丙胺基甲酰基，环丁胺基甲酰基，环戊胺基甲酰基，环己胺基甲酰基，4-羟基哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，4-N-甲基哌嗪基甲酰基，4-N-乙基哌嗪基甲酰基，4-N-正丙基哌嗪基甲酰基，4-N-异丙基哌嗪基甲酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，N-甲基磺酰基，N-乙基磺酰基，N-正丙基磺酰基，N-异丙基磺酰基，N-环丙基磺酰基，N-正丁基磺酰基，N-异丁基磺酰基，N-叔丁基磺酰基，N-环丁基磺酰基，N-正戊基磺酰基，N-异戊基磺酰基，N-环戊基磺酰基，N-正己基磺酰基，N-异己基磺酰基，N-环己基磺酰基，N，N-二甲基磺酰基，N，N-二乙基磺酰基，N，N-二正丙基磺酰基，N，N-二异丙基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，4-羟基哌啶基磺酰基，哌嗪基磺酰基，4-N-甲基哌嗪基磺酰基，4-N-乙基哌嗪基磺酰基，4-N-正丙基哌嗪基磺酰基，4-N-异丙基哌嗪基磺酰基，甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁酰胺基，异丁酰胺基，环丙基甲酰胺基，环丁基甲酰胺基，环戊基甲酰胺基，环己基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，正丙磺酰胺基，异丙磺酰胺基，正丁磺酰胺基，异丁磺酰胺基；(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；(3)Z2与Z3可以形成含氧的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的取代基；(4)Z4与Z5可以形成含氮的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的取代基；Z6选自氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；2)其中Z2，Z3，Z4，Z5与上述1)中定义相同；3)其中Z2，Z3，Z4，Z5与上述1)中定义相同；4)其中Z2，Z3，Z4，Z5与上述1)中定义相同；优选，R3为其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的2个各自独立地选自以下，其余为氢：(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，氨基甲酰基，甲磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，甲磺酰胺基；(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；Z6选自氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；优选Z6为氢或甲基；和/或，优选，R3为其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个独立地选自以下，其余为氢：(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，氨基甲酰基，甲磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，甲磺酰胺基；(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；Z6选自氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；优选Z6为氢或甲基；A环为不存在或任选被取代的苯环，在苯环为取代的情况下，其取代基为一个或多个选自以下的取代基：卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，氨基甲酰基，甲磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，甲磺酰胺基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；优选，其取代基为1个或2个选自以下的取代基：卤素，硝基，氨基，羟基，羟基甲酰基，氨基甲酰基，甲磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，甲磺酰胺基，C1-C3烷氧基；更优选，其取代基为1个或2个选自以下的取代基：氟，氯，硝基，甲氧基；X-为药学上可以接受的无机酸盐或有机酸盐的阴离子；优选，所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐，所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，但是，排除以下化合物：化合物a,b,c,d,e,f,g,h,i,j,k,l,m：化合物a：R1为C16H33-，R2为CH3-，R3为X-为Br-；化合物b：R1为C16H33-，R2为CH3-，R3为X-为Br-；化合物c：R1为C16H33-，R2为CH3-，R3为X-为Br-；化合物d：R1为C16H33-，R2为CH3-，R3为X-为Br-；化合物e：R1为C16H33-，R2为CH3-，R3为X-为Br-；化合物f：R1为C4H9-，R2为CH3-，R3为X-为I-；化合物g：R1为C8H17-，R2为CH3-，R3为X-为I-；化合物h：R1为C12H25-，R2为CH3-，R3为X-为I-；化合物i：R1为C14H29-，R2为CH3-，R3为X-为I-；化合物j：R1为C16H33-，R2为CH3-，R3为X-为I-；化合物k：R1为C18H37-，R2为CH3-，R3为X-为I-；化合物l：R1为C20H41-，R2为CH3-，R3为X-为I-；化合物m：R1为C22H45-，R2为CH3-，R3为X-为I-。2.根据权利要求1的化合物，其为以下：其中，R1选自C1-C24烷基，C1-C24含氧烷基，C1-C24含氟烷基，C1-C24含氟含氧烷基；优选，R1选自C1-C24烷基；更优选，R1选自C1-C22烷基；R2选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；优选，R2选自氢，C1-C4烷基，C3环烷基；更优选，R2选自氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基；R3选自1)其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自独立地选自：(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，正丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，氨基甲酰基，N-甲基甲酰基，N-乙基甲酰基，N-正丙基甲酰基，N-异丙基甲酰基，N-环丙基甲酰基，N-正丁基甲酰基，N-异丁基甲酰基，N-叔丁基甲酰基，N-环丁基甲酰基，N-正戊基甲酰基，N-异戊基甲酰基，N-环戊基甲酰基，N-正己基甲酰基，N-异己基甲酰基，N-环己基甲酰基，N，N-二甲基甲酰基，N，N-二乙基甲酰基，N，N-二正丙基甲酰基，N，N-二异丙基甲酰基，环丙胺基甲酰基，环丁胺基甲酰基，环戊胺基甲酰基，环己胺基甲酰基，4-羟基哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，4-N-甲基哌嗪基甲酰基，4-N-乙基哌嗪基甲酰基，4-N-正丙基哌嗪基甲酰基，4-N-异丙基哌嗪基甲酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，N-甲基磺酰基，N-乙基磺酰基，N-正丙基磺酰基，N-异丙基磺酰基，N-环丙基磺酰基，N-正丁基磺酰基，N-异丁基磺酰基，N-叔丁基磺酰基，N-环丁基磺酰基，N-正戊基磺酰基，N-异戊基磺酰基，N-环戊基磺酰基，N-正己基磺酰基，N-异己基磺酰基，N-环己基磺酰基，N，N-二甲基磺酰基，N，N-二乙基磺酰基，N，N-二正丙基磺酰基，N，N-二异丙基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，4-羟基哌啶基磺酰基，哌嗪基磺酰基，4-N-甲基哌嗪基磺酰基，4-N-乙基哌嗪基磺酰基，4-N-正丙基哌嗪基磺酰基，4-N-异丙基哌嗪基磺酰基，甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁酰胺基，异丁酰胺基，环丙基甲酰胺基，环丁基甲酰胺基，环戊基甲酰胺基，环己基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，正丙磺酰胺基，异丙磺酰胺基，正丁磺酰胺基，异丁磺酰胺基；(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；(3)Z2与Z3可以形成含氧的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的取代基；(4)Z4与Z5可以形成含氮的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的取代基；Z6选自氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；2)其中Z2，Z3，Z4，Z5与上述1)中定义相同；3)其中Z2，Z3，Z4，Z5与上述1)中定义相同；4)其中Z2，Z3，Z4，Z5与上述1)中定义相同；优选，R3为其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的2个各自独立地选自以下，其余为氢：(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，氨基甲酰基，甲磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，甲磺酰胺基；(2)C1-C3烷基，C1-C3...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓贤明，林圣彩，张宸崧，
申请(专利权)人：厦门华绰生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建,35