含氟取代咪唑盐类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用技术

本发明专利技术涉及一类具有激活5’‑腺苷一磷酸活化的蛋白激酶(AMPK)活性的化合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于降低脂肪酸合成的药物、抑制甘油三酯和胆固醇合成的药物、预防和/或治疗肥胖以及II型糖尿病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物、预防和/或治疗帕金森症的药物、预防和/或治疗阿尔茨海默症的药物或者延长哺乳动物寿命的药物中的用途：

【技术实现步骤摘要】
含氟取代咪唑盐类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及一类具有激活5’-腺苷一磷酸活化的蛋白激酶(AMPK)活性的化合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于降低脂肪酸合成的药物、抑制甘油三酯和胆固醇合成的药物、预防和/或治疗肥胖以及II型糖尿病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物、预防和/或治疗帕金森症的药物、预防和/或治疗阿尔茨海默症的药物或者延长哺乳动物寿命的药物中的用途。
技术介绍
5’-腺苷一磷酸活化的蛋白质激酶(AMP-activatedproteinkinase,AMPK),是机体和细胞内感应能量水平并调节代谢稳态的最重要的分子。AMPK是由α、β和γ三个亚基构成的一个异源三聚体，在生理条件下，当细胞内处于能量缺乏状态时，AMPK被其上游激酶磷酸化而激活，启动一系列下游反应，包括促进脂肪细胞中甘油三酯的水解、促进肝脏摄取血液中的脂肪酸并氧化、抑制脂肪酸和胆固醇的生成以及甘油三酯的形成、促进肌肉中的脂类氧化和葡萄糖的摄取以及分解、抑制胰岛β细胞分泌胰岛素以及糖原的合成、抑制蛋白质的合成并促进自噬作用和酮体生成作用等(HardieDG,RossFA,HawleySA.NatRevMolCellBiol.201213(4):251-62)。这些作用的结果是增加体内的产能代谢，减少体内的耗能代谢，从而达到维持能量稳态的作用，保证细胞的正常生命活动。因此，AMPK的激活能够起到许多有益健康的效果。例如，在多种肿瘤组织，如黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌和肺癌组织中，AMPK的表达或者活性被强烈抑制，这进一步打破了这些组织中原有的合成代谢和分解代谢的平衡，加剧了肿瘤的发展(ShackelfordDB,ShawRJ.NatRevCancer.20099(8):563-75)。在细胞水平上，已经有大量的研究表明AMPK的激活可以通过诸如抑制mTORC1复合体抑制肿瘤细胞的合成代谢，从而阻止其增殖(InokiK,KimJ,GuanKL.AnnuRevPharmacolToxicol.201252:381-400)，还可以通过促进p53的活力引起肿瘤细胞的生长阻滞和凋亡，从而抑制肿瘤细胞的生长(JonesRGetal.,MolCell.200518(3):283-93)。因此，AMPK激活剂在肿瘤的预防和治疗中具有重要作用。除了肿瘤，AMPK还和糖尿病有密切关系。人们已经发现，在肥胖小鼠和II型糖尿病病人的外周组织中，AMPK的活力明显被抑制(ViolletB.etal.,CritRevBiochemMolBiol.201045(4):276-95)。而AMPK的激活能够促进肌肉中的葡萄糖转运蛋白GLUT4转移到细胞膜上，增加肌肉对血液中葡萄糖的吸收和分解代谢，从而降低血糖(HuangS,CzechMP.CellMetab.20075(4):237-52)。在肝脏中，AMPK还可以通过磷酸化CRTC2的方式促进后者的出核，或者通过磷酸化去乙酰化酶HDAC4/5/7的方式，促进FOXO1的出核，这两种方式的结果都是抑制肝脏的糖异生途径，降低血糖(AltarejosJY,MontminyM.NatRevMolCellBiol.201112(3):141-51)。同时，AMPK的激活还能够促进肥胖小鼠的脂肪水解和脂肪酸氧化，从而达到降低肝脏脂肪含量、治疗脂肪肝，或者减小脂肪组织的体积、达到减肥的效果(GarciaDetal.,CellRep.201926(1):192-208；PollardAetal.,NatureMetab.20191:340-349)。因此，AMPK激活剂在制备降低脂肪酸合成的药物、抑制甘油三酯和胆固醇合成的药物、预防和/或治疗肥胖以及II型糖尿病的药物中具有重要作用。同时，由于AMPK对碳水化合物、脂肪和胆固醇代谢及生物合成具有多功能性的作用，而这些作用与帕金森症和阿尔兹海默症(Nat.Rev.Mol.CellBiol.2014,15,634-646.)、以及延长有机体的寿命(Curr.Biol.2007,17,1646-1656,CellMetab.2013,17,101-112,CellMetab.201420,10-25,andNat.Commun.2013,4,2192.)等密切相关，因此，AMPK激活剂在制备预防和/或治疗帕金森症的药物、预防和/或治疗阿尔茨海默症的药物或者延长哺乳动物寿命的药物中有重要作用。然而，尽管AMPK和代谢调节乃至人类健康有着如此重要的关联，能够临床使用的AMPK激活剂却少之又少，目前仅有二甲双胍作为II型糖尿病的一线药物被应用于临床。而二甲双胍作用的靶器官十分有限：仅能作用于肝脏和肾脏；而对于与代谢调节作用密切相关的脂肪、肌肉等组织的AMPK则不具有调节作用。因此，寻找更为广泛的AMPK激活剂一直是学术界和工业界的热点问题，急需通过新的思路设计并寻找结构新颖、安全性高、具有较高活性的AMPK激活剂。
技术实现思路
本专利技术专利技术人为了寻找新的AMPK的激活剂，经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、安全性高、具有较高的活性的多取代含氟咪唑盐类衍生物，并且研究了这一类新型衍生物对AMPK信号通路的影响。本专利技术提供了以下通式的化合物：或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。其中取代基和符号的定义下面详细说明。本专利技术的一个目的是提供一类具有激活5’-腺苷一磷酸活化的蛋白激酶(AMPK)活性的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。本专利技术的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。本专利技术的另一个目的是提供包含上述化合物的药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供上述化合物及包含所述化合物的药物组合物在制备激活5’-腺苷一磷酸活化的蛋白激酶(AMPK)活性的药物中的用途。本专利技术的另一个目的是提供上述化合物及包含所述化合物的药物组合物在制备用于降低脂肪酸合成的药物、抑制甘油三酯和胆固醇合成的药物、预防和/或治疗肥胖以及II型糖尿病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物、预防和/或治疗帕金森症的药物、预防和/或治疗阿尔茨海默症的药物或者延长哺乳动物寿命的药物中的用途。附图说明图1为代表性化合物在MEF细胞中对AMPK的激活水平。图1说明化合物在小鼠胚胎成纤维细胞(mouseembryonicfibroblasts,MEFs)中能激活AMPK。结果显示，所测化合物在10nM时能有效激活AMPK，促进AMPK的磷酸化(p-AMPK)和其下游底物ACC1/ACC2的磷酸化(p-ACC)。图2说明LXY-Cl在人肝细胞孵育体系中的可能代谢途径。结果表明，LXY-Cl在人肝细胞中可被代谢成多种不同的代谢物，孵育120分钟后原药剩余的相对含量为21％。图3说明IB-33在人肝细胞孵育体系中的可能代谢途径。结果表明，IB-33即LXY-Cl对应的含氟取代化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.以下通式的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.以下通式的化合物：



或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，
其中，R1选自被1-15个氟原子取代的C10-C20烷基；
优选地，R1选自：被1、3、5、7、9、11、13或15个氟原子取代的C14-C18烷基；
更优选地，R1选自：C16FH32-、C14F7H22-、C15F9H22-、C16F11H22-、C17F13H22-；
R2选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
优选地，R2选自：氢，C1-C4烷基，C3-C4环烷基；
更优选地，R2选自：氢，甲基，异丙基，环丙基；
R3选自
1)
其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自独立地选自：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，正丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，氨基甲酰基，N-甲基甲酰基，N-乙基甲酰基，N-正丙基甲酰基，N-异丙基甲酰基，N-环丙基甲酰基，N-正丁基甲酰基，N-异丁基甲酰基，N-叔丁基甲酰基，N-环丁基甲酰基，N-正戊基甲酰基，N-异戊基甲酰基，N-环戊基甲酰基，N-正己基甲酰基，N-异己基甲酰基，N-环己基甲酰基，N，N-二甲基甲酰基，N，N-二乙基甲酰基，N，N-二正丙基甲酰基，N，N-二异丙基甲酰基，环丙胺基甲酰基，环丁胺基甲酰基，环戊胺基甲酰基，环己胺基甲酰基，4-羟基哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，4-N-甲基哌嗪基甲酰基，4-N-乙基哌嗪基甲酰基，4-N-正丙基哌嗪基甲酰基，4-N-异丙基哌嗪基甲酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，N-甲基磺酰基，N-乙基磺酰基，N-正丙基磺酰基，N-异丙基磺酰基，N-环丙基磺酰基，N-正丁基磺酰基，N-异丁基磺酰基，N-叔丁基磺酰基，N-环丁基磺酰基，N-正戊基磺酰基，N-异戊基磺酰基，N-环戊基磺酰基，N-正己基磺酰基，N-异己基磺酰基，N-环己基磺酰基，N，N-二甲基磺酰基，N，N-二乙基磺酰基，N，N-二正丙基磺酰基，N，N-二异丙基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，4-羟基哌啶基磺酰基，哌嗪基磺酰基，4-N-甲基哌嗪基磺酰基，4-N-乙基哌嗪基磺酰基，4-N-正丙基哌嗪基磺酰基，4-N-异丙基哌嗪基磺酰基，甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁酰胺基，异丁酰胺基，环丙基甲酰胺基，环丁基甲酰胺基，环戊基甲酰胺基，环己基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，正丙磺酰胺基，异丙磺酰胺基，正丁磺酰胺基，异丁磺酰胺基；
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基；
(3)Z2与Z3可以形成含氧的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的取代基；
(4)Z4与Z5可以形成含氮的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的取代基；
Z6选自氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；
2)其中Z2，Z3，Z4，Z5与上述1)中定义相同；
3)其中Z2，Z3，Z4，Z5与上述1)中定义相同；
4)其中Z2，Z3，Z4，Z5与上述1)中定义相同；
优选，R3为其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的2个各自独立地选自以下，其余为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，氨基甲酰基，甲磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，甲磺酰胺基；
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基；
Z6选自氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；优选Z6为氢或甲基；
更优选，R3为其中Z1，Z2，Z4，Z5中的2个各自独立地选自以下，其余的以及Z3为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，氨基甲酰基，甲磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，甲磺酰胺基；
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓贤明，林圣彩，张宸崧，
申请(专利权)人：厦门华绰生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35