一种注射用普拉克索缓释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种注射用普拉克索缓释制剂及其制备方法，所述制备方法包括：将主药和内水相添加物溶于注射用水中，形成含药内水相溶液；将PLGA和有机相添加物溶于有机溶剂中，形成有机相溶液；将含药内水相溶液和有机相溶液混合，超声形成油包水初乳；将油包水初乳加入到外水相溶液中，搅拌形成水包油包水复乳；将水包油包水复乳进行固化形成微球，离心洗涤收集微球，得到湿的微球；将凝胶溶液和冻干保护剂加入到所述湿的微球中，得到微球凝胶溶液；将微球凝胶溶液进行冷冻干燥，即得。本发明专利技术的注射用普拉克索缓释制剂载药量高、温敏性和生物相容性好，并且持续平稳释药，可以有效降低运动并发症的发生，同时提高患者的依从性。

A pramipexole sustained release preparation for injection and its preparation method

The invention belongs to the field of pharmaceutical technology and relates to a sustained-release preparation of pramipexole for injection and a preparation method thereof. The preparation method comprises dissolving the main drug and the internal water phase additive in the water for injection to form an aqueous solution containing the medicine, dissolving the PLGA and the organic phase additive in the organic solvent to form an organic phase solution, and dissolving the main drug and the internal water phase additive in the organic solvent to form an organic phase solution containing the medicine. The aqueous solution was mixed with the organic phase solution to form an oil in water colostrum by ultrasound. The oil in water colostrum was added to the aqueous phase solution to form a water in oil emulsion. The oil in water emulsion was solidified to form microspheres, centrifuged and washed to collect microspheres, and the wet microspheres were obtained. The microsphere gel solution is obtained in the wet microsphere, and then the gel solution of the microsphere is freeze-dried. The pramipexole sustained-release preparation for injection has the advantages of high drug loading, good temperature sensitivity and biocompatibility, and sustained and stable drug release, which can effectively reduce the occurrence of motor complications and improve the compliance of patients.

【技术实现步骤摘要】
一种注射用普拉克索缓释制剂及其制备方法
本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种注射用普拉克索缓释制剂及其制备方法。
技术介绍
帕金森病(PD)又名震颤麻痹，属于椎体外系障碍，是最常见的神经退行性疾病之一。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体多巴胺含量显著性减少而致病。传统的帕金森病治疗通常应用左旋多巴胺，但是长期应用后容易导致运动并发症。目前，帕金森病治疗的新理念为连续多巴胺能刺激(continuousdopaminergicstimulation，CDS)，连续多巴胺能刺激主要通过连续给予左旋多巴或多巴胺受体激动剂来实现，然而，由于血药浓度中的“峰-谷”现象，通过连续多巴胺能刺激来治疗帕金森病容易造成脉冲样刺激，导致难以控制运动相关症状，同时降低患者的依从性。因此，亟需开发一种疗效好、使用方便的用于治疗帕金森病的注射用普拉克索缓释制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种注射用普拉克索缓释制剂及其制备方法，该注射用普拉克索缓释制剂的载药量高、温敏性和生物相容性好，并且持续平稳释药，可以有效降低运动并发症的发生，同时提高患者的依从性。为实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供一种注射用普拉克索缓释制剂，由以下原料组成：主药5mg～5000mg、内水相添加物1mg～1000mg、PLGA0.05g～25g、有机相添加物0.05g～2g、凝胶溶液1ml～100ml、冻干保护剂10mg～1000mg。优选的，原料组成：主药100mg～500mg、内水相添加物10mg～50mg、PLGA0.5g～2.5g、有机相添加物0.1g～0.5g、凝胶溶液5ml～20ml、冻干保护剂40mg～200mg。所述主药为盐酸普拉克索和普拉克索各种盐。所述内水相添加物为泊洛沙姆、壳聚糖、海藻酸盐、卡波姆、司盘的一种或多种混合物。当所述内水相添加物为泊洛沙姆与壳聚糖的混合物时，所述泊洛沙姆与壳聚糖的质量比为(0.5～20)：1。当所述内水相添加物中包括司盘时，所述司盘在所述内水相添加物的比重为0.05％～10％。优选的，当所述内水相添加物为泊洛沙姆与壳聚糖的混合物时，所述泊洛沙姆与壳聚糖的质量比为(2～6)：1。当所述内水相添加物中包括司盘时，所述司盘在所述内水相添加物的比重为0.2％～1％。所述有机相添加物为泊洛沙姆、壳聚糖的一种或多种混合物。所述PLGA中丙交酯和乙交酯的摩尔比例为75/25或50/50，所述PLGA的端基为酯封端、端羧基、端羟基的一种或多种，所述PLGA的分子量为15kDa～60kDa，特性粘度为0.18dl/g～0.55dl/g。所述凝胶溶液为泊洛沙姆、壳聚糖的一种或多种混合物水溶液，所述凝胶溶液的浓度为20mg/ml～2000mg/ml。优选的，所述凝胶溶液为泊洛沙姆、壳聚糖的一种或多种混合物水溶液，所述凝胶溶液的浓度为100mg/ml～500mg/ml。所述泊洛沙姆为泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407的一种或多种混合物。所述冻干保护剂为甘露醇、氯化钠的一种或两种混合物。本专利技术还提供一种注射用普拉克索缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：步骤1、将主药和内水相添加物溶于注射用水中，形成含药内水相溶液(简称内水相)；步骤2、将PLGA和有机相添加物溶于有机溶剂中，形成有机相溶液；步骤3、将所述含药内水相溶液和所述有机相溶液混合，超声形成油包水初乳；步骤4、将所述油包水初乳加入到外水相溶液中，搅拌形成水包油包水复乳；步骤5、将所述水包油包水复乳进行固化形成微球，离心洗涤收集微球，得到湿的微球；步骤6、将凝胶溶液和冻干保护剂加入到所述湿的微球中，得到微球凝胶溶液；步骤7、将所述微球凝胶溶液进行冷冻干燥，得到注射用普拉克索缓释制剂，即为治疗帕金森病的注射用普拉克索缓释制剂。所述主药在内水相中的浓度为200mg/ml～500mg/ml，所述内水相添加物在内水相中的浓度为50mg/ml～300mg/ml，其中，所述内水相由主药、内水相添加物和注射用水组成，所述内水相的pH值采用磷酸调节为4～6。所述内水相的体积为0.1ml～0.5ml。所述有机相添加物在有机相中的浓度为20mg/ml～100mg/ml，所述PLGA在有机相中的浓度为50mg/ml～400mg/ml，其中，所述有机相由PLGA、有机相添加物和有机溶剂组成。所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮的一种或多种混合物，所述有机相的体积为3ml～20ml。所述油包水初乳中的内水相和有机相的体积比为1/10～1/30。所述步骤3中超声的功率为100w～400w，超声时间1min～5min，温度为0℃～15℃。所述步骤4中的外水相是PVA水溶液所述步骤4中的油包水初乳中的有机相和外水相的体积比为1/3～1/30，搅拌速率为3000rpm～10000rpm，时间为1min～5min，温度为0℃～15℃。所述外水相溶液为采用磷酸盐缓冲液将0.2％～3％PVA水溶液的pH值调至8～10得到的溶液，其中，PVA聚合度为1500～2000、醇解度为87％～89％。所述外水相的体积为3ml～20ml。所述步骤5中的整个固化的固化温度为10℃～45℃，时间为4h～10h；所述初步固化采用有溶剂扩散，所述下一步固化采用溶剂蒸发，在所述步骤5中，所述初步固化为将稀释液在搅拌状态下缓慢加入到所述水包油包水复乳中，使得有机溶剂扩散，进行所述水包油包水复乳初步固化，然后将初步固化的水包油包水复乳进行下一步固化。所述步骤5中，所述下一步固化采用溶剂蒸发，所述溶剂蒸发采用恒温水浴磁力搅拌机进行磁力搅拌4h～10h所述外水相和所述稀释液的体积比为1/0.5～1/5。所述稀释液为0％～5％乙醇水溶液；所述稀释液的体积为10ml～150ml，加入速度为2ml/min～10ml/min。所述步骤5中的离心洗涤采用等倍体积注射用水在转速为1500rpm～4000rpm的低速离心机中离心洗涤2～5次，每次离心洗涤5min～15min。所述步骤7中的冷冻的预冻温度为-45℃～-55℃，预冻保温时间为4h～8h，然后，在真空度低于10pa下以每小时5℃～15℃梯度升温至30℃，在30℃下保温12h～24h，冷冻干燥总时间为24h～48h。所述注射用普拉克索缓释制剂中的微球的平均直径为10μm～200μm。优选的，所述注射用普拉克索缓释制剂中的微球的平均直径为40μm～80μm。所述注射用普拉克索缓释制剂在冻干复溶之后具有温敏性质，在32℃～40℃能凝结。所述注射用普拉克索缓释制剂由中间的微球和包裹微球的温敏凝胶组成，其中，所述注射用普拉克索缓释制剂载药量大于10％，包封率大于60％。所述注射用普拉克索缓释制剂用于治疗帕金森症的轻、中、重症。与现有技术相比本专利技术的有益效果。本专利技术提供的治疗帕金森病的注射用普拉克索缓释制剂及其制备方法，以半固体作为局部给药剂型，能够更好地适应体内复杂生理环境，提高了生物相容性；并且，该注射用普拉克索缓释制剂中的微球的载药量高、凝胶的温敏性好，实现了持续平稳释药，有效降低运动并发症的发生，同时提高患者依从性，适用于帕金森症的轻、中、重症的治疗。附图说明图1为本专利技术实施例1的注射用普拉克本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种注射用普拉克索缓释制剂，其特征在于，由以下原料组成：主药5mg～5000mg、内水相添加物1mg～1000mg、PLGA 0.05g～25g、有机相添加物0.05g～2g、凝胶溶液1ml～100ml、冻干保护剂10mg～1000mg。

【技术特征摘要】
1.一种注射用普拉克索缓释制剂，其特征在于，由以下原料组成：主药5mg～5000mg、内水相添加物1mg～1000mg、PLGA0.05g～25g、有机相添加物0.05g～2g、凝胶溶液1ml～100ml、冻干保护剂10mg～1000mg。2.如权利要求1所述的注射用普拉克索缓释制剂，其特征在于，由以下原料组成：主药100mg～500mg、内水相添加物10mg～50mg、PLGA0.5g～2.5g、有机相添加物0.1g～0.5g、凝胶溶液5ml～20ml、冻干保护剂40mg～200mg。3.如权利要求1所述的注射用普拉克索缓释制剂，其特征在于，所述主药为盐酸普拉克索和普拉克索各种盐。4.如权利要求1所述的注射用普拉克索缓释制剂，其特征在于，所述内水相添加物为泊洛沙姆、壳聚糖、海藻酸盐、卡波姆、司盘的一种或多种混合物。5.如权利要求1所述的注射用普拉克索缓释制剂，其特征在于，PLGA分子量在15kDa～60kDa，其特性粘度为0.18dl/g～0.55dl/g，其中PLGA为L/G＝50/50、L/G＝75/25的一种或两种混合物。6.如权利要求1所述的注射用普拉克索缓释制剂，其特征在于，所述有机相添加物为泊洛沙姆、壳聚糖的一种或多种混合物；所述凝胶溶液为泊洛沙姆、壳聚糖的一种或多种混合物水溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：王淑君，童超，叶田田，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21