四氢黄连素噻二酮类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及四氢黄连素噻二酮类化合物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域，四氢黄连素噻二酮类化合物如通式I‑X所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌的生长都具有一定的抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，且没有明显的耐药性，还可与诺氟沙星和氟康唑联用更高效地抑制细菌和真菌的生长，也可以嵌入DNA，作为DNA嵌入剂使用，并且制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。

Four hydroberberine two thiophene compound and its preparation method and Application

The invention relates to tetrahydroberberberine thiadione compounds and their preparation methods and applications, belonging to the field of chemical synthesis technology. Tetrahydroberberine thiadione compounds, as shown in general formula I_X, have certain inhibitory activities on the growth of Gram-positive bacteria, Gram-negative bacteria and fungi, and can be used to prepare antibacterial agents. And / or antifungal drugs, without obvious drug resistance, can also be combined with norfloxacin and fluconazole to inhibit the growth of bacteria and fungi more effectively, can also be embedded in DNA, as a DNA inserting agent, and preparation of simple raw materials, cheap and easy to obtain, synthetic route is short, anti-infection applications are of great significance.

【技术实现步骤摘要】
四氢黄连素噻二酮类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于化学合成
，具体涉及四氢黄连素噻二酮类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
天然黄连素是一类具有稠环芳香烃结构的季胺类异喹啉生物碱，其独特的稠环芳香烃结构及正负离子中心易于通过静电、氢键、π-π堆积、疏水作用等多种非共价键力与生物体内的多种酶、蛋白质及其他活性位点发生作用，因而表现出多种生物活性。但由于黄连素具有较大的刚性使其在水中溶解度小，导致其吸收差、生物利用度低、患者用药次数多、耐受性与疗效差等缺点，进而直接限制了它在临床中的应用。四氢黄连素作为黄连素的类似物，在一定程度上改善了分子柔性，有利于提高溶解度进而提高生物利用度，因此近些年在药物化学领域表现出巨大的开发价值和广阔的应用前景，使得越来越多的研究工作致力于以四氢黄连素为基本骨架的药物研发，包括在抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗结核、抗癌、抗糖尿病、消炎镇痛、抗老年痴呆症等多个方面的积极探索。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的之一在于提供四氢黄连素噻二酮类化合物及其可药用盐；目的之二在于提供四氢黄连素噻二酮类化合物及其可药用盐的制备方法；目的之三在于提供四氢黄连素噻二酮类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题；目的之四在于提供四氢黄连素噻二酮类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用；目的之五在于提供四氢黄连素噻二酮类化合物及其可药用盐与诺氟沙星和氟康唑联用在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。为达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：1、四氢黄连素噻二酮类化合物及其可药用盐，结构如通式I-X所示：其中，通式II中n为0～17的整数；通式III中Y为碳或氮杂原子；通式V中R1为羟基、甲氧基、乙氧基、甲基或芳基；通式VI中R2为氢、甲基或芳基；通式VII中m为0或1，Z为CH2、O、NH或N-R5，所述R5为烷基或卤苄基；通式VIII中R3和R4为氢、烷基或芳基；通式X中X1、X2和X3为氢、氟、氯、三氟甲基、氰基、硝基或甲氧基。优选的，通式II中n为1、3、5、7、9或11的整数；通式III中Y为碳或氮杂原子；通式V中R1为甲基或乙氧基；通式VI中R2为氢；通式VII中m为1，Z为O；通式VIII中R3和R4为异丙基；通式X中X1为氟，X2为氢、X3为氢。优选的，为下述化合物中的任一种：优选的，所述可药用盐为硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。2、所述的四氢黄连素噻二酮类化合物及其可药用盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：a、中间体XI的制备：吗啉与氯乙酰氯经N-酰胺化即得中间体XI；b、中间体XII的制备：以黄连素为起始原料经去甲基化反应得到小檗红碱，所述小檗红碱再经还原反应得到9-羟基四氢黄连素，所述9-羟基四氢黄连素与六次甲基四胺在三氟乙酸中反应即得中间体XII；c、中间体XIII的制备：将中间体XII溶于N,N-二甲基甲酰胺，在碳酸钾作用下与卤代化合物发生亲核取代反应即得中间体XIII；所述中间体XIII的结构如通式XIII:1-16；其中，通式XIII:1-6中n为1、3、5、7、9或11的整数；通式XIII:7-8中Y为碳或氮杂原子；通式XIII:9-10中R1为甲基或乙氧基；d、通式I-X所示的四氢黄连素噻二酮类化合物的制备：将中间体XII或XIII溶于溶剂后与2,4-噻二酮在六氢吡啶的催化下发生缩合反应，即制得通式I-X所示的四氢黄连素噻二酮类化合物；e、通式I-X所示的四氢黄连素噻二酮类化合物的可药用盐的制备：将通式I-X所示的四氢黄连素噻二酮类化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即制得通式I-X所示的四氢黄连素噻二酮类化合物的可药用盐。优选的，步骤b中，所述去甲基化反应的温度为190℃；所述还原反应的试剂为硼氢化钠；所述9-羟基四氢黄连素与六次甲基四胺的物质的量之比为1:1.2；步骤c中，所述中间体XII、卤代化合物和碳酸钾的物质的量之比为1:1.5:1.5；步骤d中，所述缩合反应的溶剂为无水乙醇；所述中间体XII或XIII与2,4-噻二酮的物质的量之比为1:1.2；步骤e中，所述机溶剂为氯仿、丙酮、乙腈、乙醚和四氢呋喃中的一种或多种。3、所述的四氢黄连素噻二酮类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。优选的，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、粪肠球菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌中的任一种或多种；所述真菌为热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌、近平滑假丝酵母菌中的任一种或多种。4、所述的四氢黄连素噻二酮类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用，所述DNA为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌DNA。5、所述的四氢黄连素噻二酮类化合物及其可药用盐与诺氟沙星和氟康唑联用在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。本专利技术的有益效果在于：本专利技术利用药物设计拼合原理，首次将2,4-噻二酮结构引入到四氢黄连素，设计合成了一系列结构新颖的四氢黄连素噻二酮类化合物这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌25922、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌27853、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌ATCC20019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，且没有明显的耐药性，还可与诺氟沙星和氟康唑联用更高效地抑制细菌和真菌的生长，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，本专利技术的四氢黄连素噻二酮类化合物还可用于制备DNA嵌入剂，并且制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。附图说明为了使本专利技术的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本专利技术提供如下附图进行说明：图1为化合物II-2与诺氟沙星分别对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抑制作用图；图2为化合物II-2对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌细胞膜的渗透性作用图；图3为化合物II-2与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌DNA之间的相互作用图(DNA的浓度为4.17×10-5mol/L，化合物II-2的浓度从0至2.25×10-5mol/L)。图4为化合物II-2与中性红分别与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌DNA之间的竞争作用图(DNA与中性红的浓度分别4.17×10-5mol/L与2×10-5mol/L，化合物II-2的浓度从0至1.75×10-5mol/L)。具体实施方式下面将对本专利技术的优选实施例进行详细的描述。实验例1中间体XI的制备吗啉与氯乙酰氯经N-酰胺化即得中间体XI。实验例2中间体XII的制备以黄连素为起始原料在190℃下经去甲基化反应得到小檗红碱，以硼氢化钠为还原反应的试剂将小檗红碱经还原反应得到9-羟基四氢黄连素，在150mL圆底烧瓶中加入9-羟本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.四氢黄连素噻二酮类化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I‑X所示：

【技术特征摘要】
1.四氢黄连素噻二酮类化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I-X所示：其中，通式II中n为0～17的整数；通式III中Y为碳或氮杂原子；通式V中R1为羟基、甲氧基、乙氧基、甲基或芳基；通式VI中R2为氢、甲基或芳基；通式VII中m为0或1，Z为CH2、O、NH或N-R5，所述R5为烷基或卤苄基；通式VIII中R3和R4为氢、烷基或芳基；通式X中X1、X2和X3为氢、氟、氯、三氟甲基、氰基、硝基或甲氧基。2.根据权利要求1所述的四氢黄连素噻二酮类化合物及其可药用盐，其特征在于，通式II中n为1、3、5、7、9或11的整数；通式III中Y为碳或氮杂原子；通式V中R1为甲基或乙氧基；通式VI中R2为氢；通式VII中m为1，Z为O；通式VIII中R3和R4为异丙基；通式X中X1为氟，X2为氢、X3为氢。3.根据权利要求2所述的四氢黄连素噻二酮类化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：4.根据权利要求2所述的四氢黄连素噻二酮类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。5.权利要求1-4任一项所述的四氢黄连素噻二酮类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：a、中间体XI的制备：吗啉与氯乙酰氯经N-酰胺化即得中间体XI；b、中间体XII的制备：以黄连素为起始原料经去甲基化反应得到小檗红碱，所述小檗红碱再经还原反应得到9-羟基四氢黄连素，所述9-羟基四氢黄连素与六次甲基四胺在三氟乙酸中反应即得中间体XII；c、中间体XIII的制备：将中间体XII溶于N,N-二甲基甲酰胺，在碳酸钾作用下与卤代化合物发生亲核取代反应即得中间体XIII；所述中间体XIII的结构如通式XIII:1-16；其中，通式XIII:1-6中n为1、3、5、7、9或11的整数；通式XIII...

【专利技术属性】
技术研发人员：周成合，孙航，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50