吡咯烷衍生物是一类重要的生物碱，具有极高的应用价值。本发明专利技术涉及吡咯烷衍生物的不对称合成方法，是以异氰基乙酸酯类化合物与α,β‑不饱和双键进行1,3‑偶极环加成反应，该反应能够快速、高效地构建含多手性中心的杂原子取代的吡咯烷衍生物，具有很高的原子经济性。本发明专利技术所用底物易于制备、价格低廉，且反应条件温和，操作简单，不需要进行无水无氧操作，即可高收率、高对映选择性地得到目标化合物，底物适用范围广。
Asymmetric synthesis of hetero substituted pyrrolidine derivatives
Pyrrolidine derivatives are a class of important alkaloids and have high application value. The present invention relates to an asymmetric synthesis method of pyrrolidine derivatives. The 1,3_dipolar cycloaddition reaction is carried out between isocyanoacetate compounds and alpha,beta_unsaturated double bonds. The reaction can quickly and efficiently construct heteroatomic substituted pyrrolidine derivatives with multi-chiral centers and has high atom economy. The substrate used in the present invention is easy to prepare, low in price, mild in reaction conditions, simple in operation, no need for anhydrous and anaerobic operation, and the target compound can be obtained with high yield and high enantioselectivity.
【技术实现步骤摘要】
一种杂原子取代的吡咯烷衍生物的不对称合成方法
本专利技术属于有机合成方法学领域，涉及杂原子取代的含季碳中心的吡咯烷衍生物不对称合成方法。
技术介绍
吡咯烷是一类非常重要的天然生物碱，普遍存在药物活性分子中，在全合成中也有广泛应用。近年来，吡咯烷衍生物在有机合成、药物化学、化学生物学等多个领域引起了广泛重视，发展高效的手性吡咯烷衍生物合成方法，不仅有利于学科发展，也对新药研发和医药事业发展也有着重要意义。1957-1958年间，德国化学家RolfHuisgen教授等在研究重氮烷烃的加成反应机理中,首次提出了1,3-偶极环加成的概念，并进行了大量的实验工作，预示并发展了某些1,3一偶极体系。该反应逐渐被广泛应用于杂环化合物的合成以及天然产物全合成中，也成为了吡咯烷结构化合物的主要合成方法之一。1981年J.Haklin等(TetrahedronLetters,1981,22,3397-3400.)通过偶氮甲碱叶立德与α,β不饱和双键在甲苯加热的条件下反应，实现了一步快速构建吡咯烷衍生物的策略，该方法几乎能够定量得到目标产物，但是产物的非对映选择性不是特别理想。1991年RonaldGrigg等(TetrahedronLetters,1991,32,5817-5820.)通过手性Co(II)催化，首次实现了偶氮甲碱叶立德与丙烯酸酯通过1,3-偶极环加成反应不对称合成吡咯烷化合物。该反应能够在温和的条件下得到较高的收率以及ee值。近年来，偶氮甲碱叶立德与不饱和双键的反应越来越多的受到科学家们的重视。2016年张俊良课题组(ACSCatal.,2017,7,210-214.)通过手性Cu催化以高达98％的收率，大于20:1的非对映选择性以及99％ee值得到了具有三氟甲基取代的多手性吡咯烷化合物。异氰基乙酸酯类化合物作为一类重要的1,3-偶极子也能与很多不饱和化合物通过环加成反应生成杂环化合物。1999年RonaldGrigg等(Tetrahedron,1999,55,2025-2044.)在醋酸银催化下，通过异氰基乙酸甲酯与不饱和双键反应，以较高的收率得到了吡咯烷衍生物。2016年彭小娇等(Org.Chem.Front.,2017,4,81-85.)通过手性Ag(I)试剂催化实现了异氰基乙酸酯与钝化的不饱和双键的环加成反应，以较高的收率和立体选择性得到了吡咯烷衍生物。虽然吡咯烷骨架的构建方法已有较成熟的研究，但是通过异氰基乙酸酯类化合物与杂原子取代的不饱和双键通过[3+2]环加成反应构建多手性中心的含N,O,S等多种杂原子取代的吡咯烷衍生物的研究还未见报导。
技术实现思路
本专利技术提供了一种通过1,3-偶极环加成反应构建含多手性中心的，具有多种杂原子取代的吡咯烷衍生物的方法。在Ag(I)与金鸡纳碱衍生物作为手性催化剂的条件下，通过异氰基乙酸酯类化合物与α,β-不饱和双键在一定量的溶剂中进行环加成反应，能够快速、高效地构建对取代吡咯烷衍生物。本专利技术条件温和，操作简单，不需要进行无水无氧操作即可以高收率、高对映选择性的得到目标化合物，且底物适用范围广，产物应用价值高。本专利技术提供的合成吡咯烷衍生物的方法，其反应方程式如下：式中X为杂原子取代基。当X为硫原子时，R1为C1-8烷基，苯基，苄基，正己醇基；R2为C1-4烷基，环己基，正丙酯基，苄基，苯基，以及苯环上甲氧基、氯取代基；R3为甲基。当X为氧原子时，R1为对甲苯磺酰基；R2为甲基，苯基，苄基；R3为甲基。当X为氮原子时，R1为邻苯二甲酰基及其苯环甲基、甲氧基、氯取代基；R2为氢；R3为苯基。所述的技术方案实施操作包括以下：将反应底物催化剂Ag(I)、配体置于圆底烧瓶中加入一定量的合适溶剂，再逐滴加入异氰基乙酸酯，一定温度下搅拌5分钟，将杂原子取代的不饱和双键底物加入反应瓶中，在一定温度下反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，迅速过滤，除去配体络合物，然后将滤液浓缩，溶于甲醇，在一定条件下还原，TLC检测。反应完成后，浓缩反应液，通过硅胶柱层析分离得到产物。本专利技术所述的制备方法中，反应温度为-30℃—25℃；优选-20℃。本专利技术所述的制备方法中，反应试剂组合物中催化剂Ag(I)为：氧化银，醋酸银，碳酸银，三氟甲磺酸银，三氟乙酸银；最优选为：氧化银。本专利技术所述的制备方法中，反应试剂组合物中配体优选1-4，最优选为：配体2。本专利技术所述的制备方法中，反应试剂组合物中催化剂Ag(I)与底物的摩尔百分比优选为:Ag(I)5mol％-20mol％，最优选为：10mol％。本专利技术所述的制备方法中，反应试剂组合物中配体与底物的摩尔百分比优选为:10mol％-40mol％，最优选为：20mol％。本专利技术所述的制备方法中，反应溶剂优选为：二氯甲烷，四氢呋喃，氯仿，甲苯，乙酸乙酯，最优选为：氯仿。本专利技术所述的制备方法中，底物浓度优选为：0.05-0.2mol/L，最优选为：0.1mol/L。本专利技术所述的制备方法中，还原试剂优选为：氰基硼氢化钠/醋酸，三乙酰氧基硼氢化钠/醋酸，钯碳/氢气，最优选为：氰基硼氢化钠/醋酸。具体实施方式本专利技术的任一实施方案中的监控方法是：薄层层析法。结构确证技术手段均为本领域技术人员知晓的通用技术手段，核磁共振技术，高分辨质谱。实施例1：化合物1-1的制备步骤：准确称取配体1(6.1mg,0.01mmol)和醋酸银(0.83mg,0.005mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入2mL二氯甲烷并在-30℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯1a(11.88mg,0.12mmol)和原料1(20.8mg,0.1mmol)，并在-30℃下反应，TLC监测直到原料1反应完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲醇溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5小时至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物1-124.7mg，收率80％。无色油状物，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝1:1).1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.30–7.22(m,5H),3.98(dd,J＝8.9,6.3Hz,1H),3.83(s,2H),3.73(s,3H),3.65(s,3H),3.60(d,J＝12.2Hz,1H),2.99(d,J＝12.3Hz,1H),2.63(dd,J＝14.0,6.2Hz,1H),2.32(dd,J＝14.0,8.9Hz,1H),1.81(s,1H)；13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ174.29,172.30,136.97,128.98,128.55,127.29,59.14,57.63,55.98,52.63,52.36,40.03,35.59.；HRMS(ESI),m/zcalcd.for[C15H19NNaO4S,M+Na]+:332.0927；found:332.0933.旋光值:[α]25D＝-40.7,(c＝0.14,CHCl3).dr值：65:35；ee值：80％,76％(HPLC条件:大赛璐AS-H柱子,正己烷/异丙醇＝90:10,流速＝1mL/min,检测波长＝210n本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种杂原子取代的吡咯烷衍生物的不对称合成方法，如反应式(1)所示：
【技术特征摘要】
1.一种杂原子取代的吡咯烷衍生物的不对称合成方法，如反应式(1)所示：其特征在于，当X为硫原子时，R1为C1-8烷基，苯基，苄基，正己醇基；R2为C1-4烷基，环己基，正丙酯基，苄基，苯基，以及苯环上甲氧基、氯取代基；R3为甲基。当X为氧原子时，R1为对甲苯磺酰基；R2为甲基，苯基，苄基；R3为甲基。当X为氮原子时，R1为邻苯二甲酰基及其苯环甲基、甲氧基、氯取代基；R2为氢；R3为苯基。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应催化剂Ag(I)为：氧化银，醋酸银，碳酸银，三氟甲磺酸银，三氟乙酸银。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，配体如式(2)所示：4.如权利要求1所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：邵攀霖，王志鹏，胡平，贺耘，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50
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