一种抗丙肝病毒药物关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抗丙肝病毒药物关键中间体(4S)‑N‑Boc‑4‑甲氧基甲基‑L‑脯氨酸的制备方法，包括以下步骤：在缚酸剂的作用下，4S‑羟基‑N‑Boc‑L‑脯氨酸酯与磺酰氯缩合生成磺酸酯4；其中R为C1~4烷基；在铜催化剂、锂盐和有机碱的作用下，磺酸酯4与甲氧基甲基溴化镁发生亲核反应生成化合物3；化合物3用氢氧化锂水解得到(4S)‑N‑Boc‑4‑甲氧基甲基‑L‑脯氨酸。本发明专利技术的有益效果是：通过磺酸酯和格氏试剂亲核取代反应引入目标产物结构和手性，克服了已有的拆分和手性源方法，该法操作简单，条件温和，收率良好，化学纯度和光学纯度均较高，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种抗丙肝病毒药物关键中间体的制备方法
本专利技术涉及一种抗丙肝病毒药物关键中间体的制备方法，特别涉及(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的制备方法。
技术介绍
(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸，是由GileadScience公司研制的抗丙肝药物Velpatasvir关键中间体，该药物2016年和索非布韦以复方突破性药物经美国FDA批准上市，单方目前进行临床二期，是一种泛基因型NS5A抑制剂，与现有的治疗方案相比有着重大进展。维帕他韦(Velpatasvir)结构式如下所示：其关键中间体(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸如下式所示：目前已报道的化合物2的合成，主要有以下三种方法：方法1:Fujimori等在专利US20150361073中以(4S)-N-Boc-4-氰基-L-脯氨酸甲酯为原料，通过氰基水解酯化、酯水解、羧基酰氯化还原得醇，再羟基甲基化，最后碱水解制备目标产物2。但是该方法原料需使用到剧毒的氰化钠，来源受限。方法2：Fujimori等在专利US20150361073中还以Boc保护氨基酸酯为起始原料，与甲乙酐环合、Pd/C还原双键、酯基还原、再羟基甲基化、水解得到产品。该路线简洁，但其原料氨基酸酯价格昂贵，生产成本高。方法3：Fujimori等在专利US20150361073中以4-乙烯基-N-Boc-L-脯氨酸为原料，经羧基保护、双键硼烷还原、羟基甲基化得消旋化目标产物，最后拆分得目标产物2。无疑拆分导致路线收率低，环境污染严重。因此，针对上述路线问题，找到一种原料便宜易得、反应条件温和、操作简便、成本低廉及绿色环保的路线，可顺利用于目标化合物2的合成，是目前本领域急需解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种反应条件温和、操作简便、成本低廉及绿色环保的抗丙肝病毒药物关键中间体(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的制备方法。在本专利技术的第一方面，提供了一种抗丙肝病毒药物关键中间体(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的制备方法，其包括以下步骤：(1)在缚酸剂的作用下，4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸酯与磺酰氯缩合生成磺酸酯4；其中R为C1～4烷基；(2)在铜催化剂、锂盐和有机碱的作用下，磺酸酯4与甲氧基甲基溴化镁发生亲核反应生成化合物3；(3)化合物3用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水解得到(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸(化合物2)。优选的，所述步骤(1)中使用的4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸酯5为4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸甲酯、4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸乙酯、4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸正丙酯、4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸异丙酯或4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸叔丁酯。优选的，所述步骤(1)中使用的磺酰氯为对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯。优选的，所述步骤(1)中4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸酯5与磺酰氯、傅酸剂的摩尔比为1：1.1～1.3：2.2～3。优选的，所述步骤(1)中傅酸剂包括吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。优选的，所述步骤(2)所用的铜催化剂为碘化亚铜；锂盐包括LiOMe或LiX，其中X为氟、氯、溴或碘；有机碱包括吡啶、四甲基乙二胺、乙二胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。优选的，所述步骤(2)所用的溶剂为无水四氢呋喃或无水二氯甲烷。优选的，所述步骤(2)所用的磺酸酯4、甲氧基甲基溴化镁、铜催化剂、锂盐和有机碱的摩尔比为1：1～3：0.05～0.2：0.5～2：0.2～1；进一步的，磺酸酯4、甲氧基甲基溴化镁、铜催化剂、锂盐和有机碱的摩尔比为1：2～3：0.1～0.2：0.5～1：0.2～1。优选的，所述步骤(3)中化合物4和氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1：1～1.2。本专利技术的有益效果是：通过磺酸酯和格氏试剂亲核取代反应引入目标产物结构和手性，克服了已有的拆分和手性源方法，该法操作简单，条件温和，收率良好，化学纯度和光学纯度均较高，适合于工业化生产。具体实施方式以下通过具体实施例来说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围不限于此。实施例1①(4R)-对甲基苯磺酸酯基-N-Boc-L-脯氨酸叔丁酯(4)的制备化合物5(4R)-羟基-N-Boc-L-脯氨酸叔丁酯(25g,87mmol,1eq)溶于150ml二氯甲烷中，加入吡啶(18ml,191mmol，2.2eq)，冰浴降温至0～5℃。该温度下分批加入对甲基苯磺酰氯(21.4g，95.7mmol,1.1eq)，加毕，搅拌反应3h，TLC检测原料基本反应完全。向反应液中加入50ml水，搅拌15min，静置分层，水层用50mlDCM提取，合并二氯甲烷，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物柱层析(PE:EA＝8:1)得33.8g无色油状物(收率88.0％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ9.80(t,2H)；2.75-2.73(m,4H)；.ESI-MS(m/z):87.1[M+H]+。②(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸叔丁酯(3)的制备反应瓶中依次加入CuI(0.86g,4.5mmol,0.1eq)和LiOMe(1.8g，45.3mmol，1eq)，100ml无水THF，搅拌10min，之后加入化合物4(20g，45.3mmol，1eq)、四甲基乙二胺(1g，9mmol，0.2eq)和甲氧甲基溴化镁(13.5g，90.6mmol，2eq)，室温条件下0℃搅拌过夜，TLC检测原料化合物4消耗完全，加入饱和氯化铵溶液50ml淬灭，反应液用二氯甲烷提取(60mlX2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物柱层析(PE:EA＝15:1)得约11.7g无色油状物，收率82.1％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.51-7.45(m,2H)；1.61-1.60(m,4H)；1.33(s,18H).ESI-MS(m/z):315.5[M+Na]+。③(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸(2)的制备化合物3(10g，31.7mmol，1eq)溶于50mlTHF中，加入LiOH(0.76g，31.7mmol，1eq)水溶液(5ml)，室温搅拌6h，TLC检测反应完全。反应液调节pH至6～8，用二氯甲烷提取(50mlX2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物用正己烷：二氯甲烷重结晶，得约7.2g类白色固体，收率90.0％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.3(br,2H)；7.36-7.24(m,10H)；3.39(m,2H)；3.0-2.97(dd,2H)；2.81-2.77(dd,2H)；1.76-1.57(m,4H)；1.22(s,18H).ESI-MS(m/z):477.7[M+H]+。实施例2①(4R)-对甲基苯磺酸酯基-N-Boc-L-脯氨酸叔丁酯(4)的制备化合物5(4R)-羟基-N-Boc-L-脯氨酸叔丁酯(25g,87mmol,1eq)溶于150ml二氯甲烷中，加入三乙胺(36.2ml,260mmol，3eq)，冰浴降温至0～5℃。该温度下分批加入甲磺酰氯(13.0g，113.1mm本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗丙肝病毒药物关键中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)在缚酸剂的作用下，4S‑羟基‑N‑Boc‑L‑脯氨酸酯与磺酰氯缩合生成磺酸酯4；其中R为C1～4烷基；(2)在铜催化剂、锂盐和有机碱的作用下，磺酸酯4与甲氧基甲基溴化镁发生亲核反应生成化合物3；(3)化合物3用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水解得到(4S)‑N‑Boc‑4‑甲氧基甲基‑L‑脯氨酸；

【技术特征摘要】
1.一种抗丙肝病毒药物关键中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)在缚酸剂的作用下，4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸酯与磺酰氯缩合生成磺酸酯4；其中R为C1～4烷基；(2)在铜催化剂、锂盐和有机碱的作用下，磺酸酯4与甲氧基甲基溴化镁发生亲核反应生成化合物3；(3)化合物3用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水解得到(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸；2.如权利要求1所述的抗丙肝病毒药物关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用的4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸酯5为4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸甲酯、4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸乙酯、4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸正丙酯、4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸异丙酯或4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸叔丁酯。3.如权利要求1所述的抗丙肝病毒药物关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用的磺酰氯为对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯。4.如权利要求1所述的抗丙肝病毒药物关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸酯5与磺酰氯、傅酸剂的摩尔比为1∶1.1～1.3∶2.2...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱怡君，孙光祥，王兵，
申请(专利权)人：常州制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32