本发明专利技术公开了一种石杉碱甲在制备治疗或预防癫痫病的经皮给药制剂中的应用。所述的经皮给药制剂以石杉碱甲或其医学上可接受的各种盐等为主要成分，每天石杉碱按设计量透过皮肤进入体内。首次给药后，1‑2小时内，石杉碱血药浓度不超过0.1‑0.3ng/ml，平均血药浓度范围为0.3‑5.0ng/ml，并至少维持3天。石杉碱甲在戊四唑(PTZ)诱导的斑马鱼癫痫模型中，表现出良好的抗癫痫药效。由于本发明专利技术的经皮给药制剂用于癫痫病防治时，石杉碱血药浓度平稳、可控，因此，能有效避免因即时血药浓度上升过快、过高而诱发病人癫痫发作的可能，使用安全有效。
Application of huperzine A in the preparation of transdermal drug delivery for treating or preventing epilepsy
The invention discloses the application of huperzine A in the preparation of a transdermal drug delivery preparation for treating or preventing epilepsy. The transdermal drug delivery preparation is mainly composed of huperzine A or its medically acceptable salts, etc., and every day huperzine enters the body through the skin according to the designed amount. Within 1 to 2 hours after the first administration, the plasma concentration of huperzine did not exceed 0.1 to 0.3 ng/ml, and the average plasma concentration ranged from 0.3 to 5.0 ng/ml for at least 3 days. Huperzine A showed good antiepileptic effect in zebrafish epilepsy model induced by pentylenetetrazole (PTZ). Because the huperzine blood concentration is stable and controllable when the transdermal drug preparation of the invention is used for the prevention and treatment of epilepsy, the possibility of inducing epileptic seizures due to the rapid and excessive rise of the instant blood concentration can be effectively avoided, and the use is safe and effective.
【技术实现步骤摘要】
石杉碱甲在制备治疗或预防癫痫病的经皮给药制剂中的应用
本专利技术涉及石杉碱甲经皮给药制剂
，具体涉及一种石杉碱甲在制备治疗或预防癫痫病的经皮给药制剂中的应用。
技术介绍
癫痫(epilepsy)是大脑神经元异常放电导致的一种慢性、反复发作性、短暂性脑功能紊乱所致的神经系统综合征。全世界约有5000万人患有癫痫，每年大约新发生200万例，目前在发展中国家的发病率要远高于发达国家，而且大约有70％～90％的癫痫患者没有得到恰当的治疗。在严重慢性活动性癫痫患者中，癫痫猝死的危险性每年高达1％。据报道，欧盟每年有4000人癫痫猝死。据中国最新流行病学资料显示，中国大约有900万左右的癫痫患者，其中500～600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。由于异常放电的起始部位和传递方式的不同，癫痫发作的临床表现复杂多样，可表现为运动、感觉、自主神经、意识及精神等功能障碍。引起癫痫的病因也多种多样。目前，癫痫患者经过正规的抗癫痫药物治疗，约70％的患者其发作是可以得到控制的，但仍有约30％的患者因耐药而无法控制。对于药物不能控制的癫痫患者现在大多采取手术治疗，但适合手术的患者只占其中很小部分。因此，寻找安全和有效的抗癫痫药物是当前国内外新药研究的热点之一。石杉碱是中国药学科学家于上世纪八十年代从蕨类药用植物“蛇足草”Huperziaserrate(Thunb.)Trevis.中发掘出来的对乙酰胆碱酯酶有显著抑制作用的新型化学物质。现在，石杉碱甲(HuperzineA)在中国已研发成用于治疗老年良性记忆障碍、改善由脑内胆碱能功能缺陷引起的阿尔茨海默氏症患者记忆功能障碍，以及缓解重症肌无力等疾病的新药。HuperzineA除了有治疗老年良性记忆障碍等用途外，最近又有新的适应症发现：美国埃默里大学医学院的科学家在抗癫痫药动物模型筛选中，发现HuperzineA有增强小鼠癫痫模型诱发癫痫发作抵抗力的作用。特别是，显示了预防发热性癫痫发作的潜力，这是Dravet综合征(一种严重的儿童期癫痫)的特征(ExpertReviewofNeurotherapeutics，2016，16(6):1-10)。HuperzineA对癫痫病的机理与原用于老年良性记忆障碍的抑制胆碱酯酶作用机理不同。美国科学家发现：HuperzineA作用于α7nAChRs和α4β2nAChRs受体，产生一种强有力的抗炎反应，并减少IL-1β,TNF-α蛋白质表达和抑制转录激活NF-κB信号，因此，它提供了对神经元兴奋性毒性和神经元死亡的保护，并增加了与抗惊厥活动相关的伽马氨基丁酸能的神经传递质传输。科学家还发现，HuperzineA能使SCN1A突变患者的神经元抑制和兴奋之间的平衡正常化，从而防止了癫痫的发生。(FrontiersinPharmacology,2016，7：357)。由于HuperzineA防治癫痫病的机理与其治疗老年良性记忆障碍的阿尔茨海默氏症不同，故其给药剂量与有效血药浓度也均不同，并且要求十分苛刻。斑马鱼在国内外被认为是用来研究癫痫病的有用模型之一，它的SCN1A与人类SCN1A基因同源性高达85％，其信号传导通路与人类基本近似。美国ScottBaraban教授及同事们对“美国食品与药品管理局”(FDA)批准的药物资料库的化合物进行了一次筛选，发现化合物Clemizole在携带类似儿童期癫痫“Dravet综合症”的SCN1A突变的斑马鱼中，抑制了自发痉挛行为和脑电图癫痫发作。由于斑马鱼的SCN1A与人类的SCN1A绝大部分功能和特征相同，因此，斑马鱼在抗癫痫病新药的研究中已得到广泛的应用。(NatCommun.2013Sep3)我们在斑马鱼癫痫模型的试验中发现，在一定的剂量范围内，HuperzineA能产生很强的抗癫痫效果，其抗癫痫作用高于临床上常用的苯妥英钠(见实施例1)。由于HuperzineA片在治疗小儿语言发育迟缓的临床试验中发现，有少数合并癫痫的患儿因诱发癫痫发作而终止治疗的情况。为此，国家食品药品监督管理局批准的HuperzineA片剂(“双益平”片)说明书书中把癫痫病患者列为禁忌(JournalofPediatricPharmacy2002，8(1)：27)。遗传因素在癫痫的发病中起着重要作用。编码Ⅰ型电压门控钠离子通道的SCN1A基因被认为是癫痫的主要治病基因。SCN1A基因不同类型的突变可引发不同的癫痫综合征。近年，我们通过SCN1A基因突变斑马鱼的研究，终于找到了HuperzineA诱发部分癫痫病人癫痫发作的原因是：由于HuperzineA进入体内的即时血药浓度上升过快、过高，导致过量的乙酰胆碱打破了SCN1A突变患者的神经元抑制和兴奋之间的平衡所致(见实施例2)。为此，要实现HuperzineA用于癫痫病防治的目标，必须解决严格控制药物进入人体血液的速率与药量的关键技术，将血药浓度控制在一个既安全又有效的范围内。本专利技术的经皮给药制剂能满足这一临床需要。用药时，石杉碱血药浓度平稳、可控，能有效避免即时血药浓度上升过快、过高而诱发癫痫的可能，安全有效。至今未见有用于防治癫痫病的HuperzineA经皮给药制剂的报道。
技术实现思路
鉴于防治癫痫病药物制剂的特殊要求，本专利技术提供了一种石杉碱甲在制备治疗或预防癫痫病的经皮给药制剂中的应用，该经皮给药制剂用于癫痫病防治时，石杉碱甲血药浓度平稳、可控。一种石杉碱甲在制备治疗或预防癫痫病的经皮给药制剂中的应用，所述的经皮给药制剂是用石杉碱甲或其医学上可接受的各种盐、类似物、衍生物、前体药物，以及它们的混合物为主要成分制成的治疗或预防癫痫病的经皮给药制剂。每天有设计量的石杉碱甲透过皮肤进入体内。其首次给药后，1-2小时内，石杉碱血药浓度不超过0.1-0.3ng/ml，平均血药浓度范围为0.3-5.0ng/ml，并至少维持3天，使用安全有效。该制剂能精确控制石杉碱的皮肤渗透速率，使石杉碱血药浓度控制在癫痫病防治的安全范围，避免因即时血药浓度上升过快、过高而诱发癫痫的可能，使用安全有效。含有足够量的石杉碱甲使透过皮肤到达体内的血药浓度在0.3-5.0ng/ml范围，并至少维持有效血药浓度3天；所述的经皮给药制剂，首次给药后，1-2小时内，石杉碱血药浓度不超过0.1-0.3ng/ml。所述的经皮给药制剂，其首次给药后的石杉碱平均血药浓度范围为0.3-5.0ng/ml，并至少维持3天。所述的经皮给药制剂，其中,所述的石杉碱甲可以是石杉碱甲，及其医学上可接受的各种盐、类似物、衍生物、前体药物。所述的经皮给药制剂，其中，所述的制剂是局部用药产生全身作用的制剂。所述的经皮给药制剂是聚合物控释型经皮给药贴片，本专利技术采用乙烯—醋酸乙烯共聚物(EVA)作为聚合物控释材料。所述的经皮给药制剂，其中所述的制剂是粘附性聚合物骨架型控释贴片,乙烯—醋酸乙烯共聚物(EVA)作为聚合物控释材料，聚丙烯酸酯为粘附剂。所述的经皮给药制剂，由以下重量份的原料制成：进一步优选，所述的经皮给药制剂，由以下重量份的原料制成：最优选的，所述的经皮给药制剂，由以下重量份的原料制成：一种经皮给药制剂的制备方法，包括以下步骤：称取石杉碱甲，用乙醇溶解，加入渗透促本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种石杉碱甲在制备治疗或预防癫痫病的经皮给药制剂中的应用。
【技术特征摘要】
1.一种石杉碱甲在制备治疗或预防癫痫病的经皮给药制剂中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的治疗或预防癫痫病的经皮给药制剂，为粘附性聚合物骨架控释型经皮给药贴片。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的经皮给药制剂，由以下重量份的原料制成：4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，由以下重量份的原料制成：5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的乙烯—醋酸乙烯共聚物中醋酸乙烯含量范围为15～45％。6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的渗透促进剂为肉豆蔻酸异丙酯、二甲基亚砜、十二醇、油酸、月桂...
【专利技术属性】
技术研发人员：李钦，谷丽丽，叶金翠，高文彦，张信岳，陈国神，
申请(专利权)人：浙江省医学科学院，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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