艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的合成工艺制造技术

本发明专利技术属于医药化工领域，具体涉及艾司洛尔中间体3‑(4‑羟基苯基)丙酸甲酯的合成工艺，以对甲基苯酚和乙酸酐为原料，酰化反应得到乙酸(4‑甲基)苯酚酯后与卤化试剂发生卤代反应，再与丙二酸二乙酯进行取代反应，经水解脱羧后与甲醇进行酯化反应得到3‑(4‑羟基苯基)丙酸甲酯。本发明专利技术路线优化了工艺条件，操作简单，涉及的原料简单易得，成本较低，经酰化、卤化，取代，水解脱羧及酯化反应最终得到3‑(4‑羟基苯基)丙酸甲酯，具有很好的工业化价值，总收率48.8％。

Synthesis of esmolol intermediate 3- (4- hydroxyphenyl) methyl propionate

The invention belongs to the field of medicine and chemical engineering, in particular relates to the synthesis process of esmolol intermediate methyl 3(4_hydroxyphenyl) propionate. Acylation of p-methylphenol and acetic anhydride to obtain acetic acid (4_methyl) phenol ester is followed by halogenation with halogenated reagent, and then substitution with diethyl malonate, which is then reacted in water. After esterification reaction with methanol, 3 (4 hydroxyphenyl) methyl propionate was obtained. The method has the advantages of simple operation, simple raw materials, low cost, and good industrial value with a total yield of 48.8%.

【技术实现步骤摘要】
艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的合成工艺
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的合成工艺。
技术介绍
盐酸艾司洛尔，化学名为4-(3-异丙氨基-2-羟基丙氧基)苯丙酸甲酯盐酸盐，是一种超短效β-肾上腺素能受体阻滞剂。在体内代谢中易被酯酶水解成几乎无β-阻滞活性的羧酸，起效快而持续时间短，疗效确切，副作用小，是治疗室上性快速心律失常、急性心肌缺血、术后高血压等的理想药物。3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯是盐酸艾司洛尔重要中间体，其结构式如下：目前已报道的3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的合成路线中，专利CN1200367A及Shinde，Shekhar等人的文献中，以苯酚为起始原料，与丙烯腈在路易斯酸催化剂中进行碳烷基化反应，然后将碳烷基化产物在碱溶液中水解，得到艾司洛尔中间体，总收率33.82％。该路线反应操作复杂，副产物多，使收率降低，原料丙烯腈易燃且有毒，在生产中存在较大的安全隐患。其合成路线如下：专利CN105061172以对羟基苯甲醛为起始原料，与丙二酸进行缩合反应得到对羟基苯丙烯酸后与甲醇进行酯化反应，再催化还原最终得到目标产物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.艾司洛尔中间体3‑(4‑羟基苯基)丙酸甲酯的合成工艺，以对甲基苯酚和乙酸酐为原料，酰化反应得到乙酸(4‑甲基)苯酚酯后与卤化试剂发生卤代反应，再与丙二酸二乙酯进行取代反应，经水解脱羧后与甲醇进行酯化反应得到3‑(4‑羟基苯基)丙酸甲酯。

【技术特征摘要】
1.艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的合成工艺，以对甲基苯酚和乙酸酐为原料，酰化反应得到乙酸(4-甲基)苯酚酯后与卤化试剂发生卤代反应，再与丙二酸二乙酯进行取代反应，经水解脱羧后与甲醇进行酯化反应得到3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯。2.根据权利要求1所述的艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯的合成工艺，其特征在于酰化反应的具体步骤是：将对甲基苯酚与乙酸酐，冰乙酸混合均匀，减压浓缩至恒重后得乙酸(4-甲基)苯酚酯。3.根据权利要求2所述的艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯的合成工艺，其特征在于卤代反应的具体步骤是：将乙酸(4-甲基)苯酚酯溶于溶剂后，加入过氧化苯甲酰，然后分批加入卤化试剂，升温至40～80℃，反应1.5～5h，抽滤后减压浓缩，加入石油醚打浆过滤，滤液用水洗涤后干燥浓缩得乙酸(4-卤代亚甲基)苯酚酯。4.根据权利要求3所述的艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯的合成工艺，其特征在于取代反应的具体步骤是：在适当有机溶剂中，加入碱性试剂和丙二酸二乙酯，冰浴下搅拌，滴加乙酸(4-卤代亚甲基)苯酚酯，再反应1～3小时，得到2-[4-(乙酰氧基)苄基]-1,3-丙二酸二乙酯。5.根据权利要求4所述的艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯的合成工艺，其特征在于水解脱羧的具体步骤是：将2-[4-(乙酰氧基)苄基]-1,3-丙二酸二乙酯置于适当溶剂中，滴加盐酸溶液，升温回流反应3～14h，减压浓缩去除HCl后，有机溶剂萃...

【专利技术属性】
技术研发人员：王凯，刘丹，赵一玫，姜军，匡伟东，周霁，吴风收，杨芳，
申请(专利权)人：湖北广辰药业有限公司，湖北大学，武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42