The present invention provides a preparation method of Zabfloxacin intermediate, which includes: reacting glycine ethyl ester hydrochloride with acrylonitrile to form intermediate I under the catalysis of alkali, then reacting with Boc anhydride to form intermediate III under the action of strong alkali, and reacting intermediate III and methoxyamine hydrochloride with formaldehyde to form intermediate. The intermediate of Zabufloxacin was prepared by the reaction of body IV with methylsulfonyl chloride and reduction with sodium borohydride. The preparation method was followed by nine steps. Zabufloxacin intermediate was obtained with high yield and high quality. The feed quantity was several hundred grams, which was suitable for industrial production.
【技术实现步骤摘要】
扎布沙星中间体的制备方法
本专利技术属于抗菌药合成领域，特别涉及一种扎布沙星中间体的制备方法。
技术介绍
喹诺酮类药物，是一类分子中具有喹啉或萘啶结构的人工合成抗菌药物，这类药物的共同特点是通过抑制DNA回旋酶阻断DNA的复制进而产生抗菌作用，对细菌的选择性高，对人的安全性大，因而喹诺酮类药物的发现和发展，开创了合成抗菌药的新时代。1979年成功合成了诺氟沙星，此类药物的结构特征是喹诺酮母核的-6位有氟原子，随后后合成了一系列含氟的新喹诺酮类药物，统称为氟喹诺酮，它们因抗菌谱广，抗菌作用强和耐受性好而优于其他合成抗菌药。扎布沙星(Zabofloxacin)，化学名：1-环丙基-6-氟-7-(8-甲氧氨基-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛-6-基)-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-羧酸，结构如下：将扎布沙星结构分解为两部分，主环和侧链，具体结构如下：从扎布沙星结构分析，主环-7位上的-Cl与侧链-6位的-NH在碱性条件下缩合生成扎布沙星，但是侧链结构中存在两个-NH基团，分别为-2位和-6位-NH，在碱性条件下都能与主环-7位上的-Cl发生缩合反应，因此，...
【技术保护点】
1.一种扎布沙星中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：S1：甘氨酸乙酯盐酸盐与丙烯腈在碱的催下，反应生成中间体Ⅰ，将中间体Ⅰ与Boc酸酐反应生成中间体Ⅱ，中间体Ⅱ在强碱作用下，生成中间体Ⅲ；S2：将中间体III和甲氧胺盐酸盐在三乙胺的作用下反应完毕后，再经过碳酸氢钠水溶液催化与甲醛反应生成中间体Ⅳ；S3：中间体Ⅳ与甲磺酰氯反应生成中间体V；S4：中间体V在硼氢化钠的催化下生成中间体Ⅵ；S5：中间体Ⅵ在无水乙醇中反应生成中间体VII；S6：中间体VII与三氟乙酸酐在碱的作用下生成中间体X；S7：中间体X与甲磺酸反应生成式一所述的扎布沙星中间体；反应方程式如下所示：
【技术特征摘要】
1.一种扎布沙星中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：S1：甘氨酸乙酯盐酸盐与丙烯腈在碱的催下，反应生成中间体Ⅰ，将中间体Ⅰ与Boc酸酐反应生成中间体Ⅱ，中间体Ⅱ在强碱作用下，生成中间体Ⅲ；S2：将中间体III和甲氧胺盐酸盐在三乙胺的作用下反应完毕后，再经过碳酸氢钠水溶液催化与甲醛反应生成中间体Ⅳ；S3：中间体Ⅳ与甲磺酰氯反应生成中间体V；S4：中间体V在硼氢化钠的催化下生成中间体Ⅵ；S5：中间体Ⅵ在无水乙醇中反应生成中间体VII；S6：中间体VII与三氟乙酸酐在碱的作用下生成中间体X；S7：中间体X与甲磺酸反应生成式一所述的扎布沙星中间体；反应方程式如下所示：2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1具体方法为：将甘氨酸乙酯盐酸盐、氢氧化钠加入甲醇中，搅拌，将反应液冷却至10℃以下，向反应液中滴加丙烯腈的甲醇溶液，滴毕，将反应液升温至室温反应0.5-1h，再将反应液升温至65-70℃，反应完毕，蒸除甲醇，制得中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ在室温下与Boc酸酐反应，反应完毕后，加入二氯甲烷，收集有机相，浓缩得中间体Ⅱ；将甲醇钠加入无水乙醇中，升温至75-80℃，将中间体Ⅱ溶于无水乙醇中，并将制得的乙醇溶液滴加至甲醇钠的无水乙醇溶液中，回流反应，反应完毕，蒸除乙醇，残余物加入水，搅拌，并加入二氯甲烷，萃取，弃去有机相，水层降温至0-5℃，用醋酸水溶液调pH至7，0-5℃养晶1h，过滤，滤饼干燥，得中间体Ⅲ。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，甘氨酸乙酯盐酸盐、丙烯腈、氢氧化钠、Boc酸酐和甲醇钠的摩尔比为：1:1.3-1.4:1.1-1.3:1.1-1.3:1.1-1.3。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2具体方法为：将中间体III和甲氧胺盐酸盐溶于甲醇中，将反应液降温至10℃以下，控温10℃以下滴加三乙胺，滴毕，将反应液提温至60-70℃搅拌反应0.5-1h，反应完毕，将反应液降温至10℃以下，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，控温10℃以下滴加甲醛溶液，加毕，将反应液提温至25-30℃反应0.5h，反应完毕，减压浓缩，向残余物中加入水分散析晶，降温至5-10℃搅拌养晶，过滤，晶体干燥，得到中间体Ⅳ，优选地，中间体III、三乙胺、碳酸氢钠、35％甲醛和甲氧胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05-1.2:1.5-1.7:1.5-1.7:1.1-1.3。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3具体方法为：将中间体IV加入二氯甲烷中，加入三乙胺，将反应液搅拌降温到-5-0℃，控温-5-0℃滴...
【专利技术属性】
技术研发人员：何镭，权奇哲，林虎，徐明，黄荣涛，李军业，
申请(专利权)人：北京汇林思生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11
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