血浆激肽释放酶抑制剂及其治疗遗传性血管性水肿发作的用途制造技术

本文提供了结合至活性血浆激肽释放酶的血浆激肽释放酶抗体以及使用该抗体治疗和预防遗传性血管性水肿发作的方法，该方法可涉及第一治疗期和任选的第二治疗期。还提供了使用这种抗体治疗遗传性血管性水肿的方法，所述方法涉及将单剂量的抗体给予已经历先前HAE治疗的受试者，如果受试者在单剂量之后经历HAE发作，接着给与多剂量的相同抗体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】血浆激肽释放酶抑制剂及其治疗遗传性血管性水肿发作的用途相关申请的交叉引用本申请要求2015年12月11日递交的美国临时申请No.62/266,175、2015年12月11日递交的美国临时申请No.62/266,192和2016年9月16日递交的美国临时申请No.62/395,833的权益。这些引用的申请中的每一篇的全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
血浆激肽释放酶是接触系统的丝氨酸蛋白酶组分并且是不同的炎症疾病、心血管疾病、传染性疾病(败血症)和肿瘤学疾病的潜在药物靶标(SainzI.M.等，ThrombHaemost98,77-83,2007)。接触系统在暴露于外来的或带负电荷的表面时通过因子XIIa激活，或在内皮细胞表面上通过脯氨酰羧肽酶激活(SainzI.M.等，ThrombHaemost98,77-83,2007)。血浆激肽释放酶的激活通过其因子XII的反馈激活放大内在凝固，并通过促炎性九肽缓激肽的产生增强炎症。作为循环中的主要激肽原酶，血浆激肽释放酶主要负责脉管系统中缓激肽的生成。C1抑制剂蛋白(C1-INH)——血浆激肽释放酶的主要的天然抑制剂——中的遗传缺陷导致遗传性血管性水肿(HAE)。具有HAE的患者遭受通常由未知触发物促成的疼痛性水肿的急性发作(ZurawB.L.等，NEnglJMed359,1027-1036,2008)。
技术实现思路
本文提供了使用能够结合和抑制活性形式的人血浆激肽释放酶(pKal)的抗体来治疗遗传性血管性水肿(HAE)发作、降低HAE发作率或阻断HAE发作的方案，所述抗体例如，与DX-2930(又名SHP643)结合相同表位的抗体或与DX-2930竞争结合活性的人pKal的抗体。在一些方面，本公开提供了用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)发作或降低HAE发作率的方法，所述方法包括向有此需要的受试者以单剂量和/或多剂量施用(例如，皮下)本文所述的任何抗-pKal抗体(例如DX-2930)。在一些实施方式中，抗体在第一治疗期(例如26周)内以多剂量施用给受试者(例如，人类患者)。例如，可以在第一治疗期内每两周大约300mg、每四周大约300mg或每四周大约150mg施用抗体。本文描述的任何方法可进一步包括在第一治疗期后的第二治疗期(例如26周)向受试者施用抗体。在一些实施方式中，第二治疗期的第一剂量(dose)是第一治疗期末次剂量后的大约两周。在一些实施方式中，第二治疗期包括每两周以大约300mg多剂量的抗体，持续例如26周。可选地，所述方法可进一步包括在第一治疗期后向受试者施用单剂量的抗体(例如大约300mg)。如果HAE发作在单剂量后发生，则单剂量可后续有抗体的一个或多个剂量的抗体(例如，每2周大约300mg)。后续治疗的第一剂量可在HAE发作后一周内。在一些实施方式中，单剂量和后续治疗的第一剂量相隔至少10天。本公开的其它方面提供了用于在已经经历先前的HAE治疗的受试者中治疗遗传性血管性水肿(HAE)发作或降低HAE发作率的方法，其包括：(i)向有此需要的受试者以大约300mg的单剂量施用(例如，皮下)本文所述的任何抗-pKal抗体(例如DX-2930抗体)；(ii)如果受试者在(i)之后经历HAE发作，则以每两周大约300mg的多剂量向受试者进一步施用抗体。受试者可以已经经历了如本文描述的第一HAE治疗。例如，第一HAE治疗可以是涉及相同抗体(例如DX-2930)的治疗。在一些实例中，第一HAE治疗包括每四周施用多剂量的大约150mg或300mg的抗体或每两周施用多剂量的大约300mg的抗体。可选地或另外，多剂量的第一剂量在HAE发作后一周内给予受试者。在本文描述的任何治疗方法中，受试者可以是具有HAE、疑似具有HAE或者处于HAE风险的人类患者。在一些实施方式中，受试者是具有I型HAE或II型HAE的人类患者。例如，受试者可在第一治疗期的第一剂量之前的四周内具有至少一次HAE发作，或者在第一治疗期的第一剂量之前的八周内具有至少两次HAE发作。在其他实例中，受试者可以是在治疗前每年已经历至少两次HAE发作的人类患者。可选地或另外，受试者是没有进行先前治疗的人类患者，例如，在第一治疗期的第一剂量前至少两周没有进行先前治疗。在一些实施方式中，待要通过本文描述的任何方法治疗的受试者(其涉及使用同样在本文描述的任何抗-pKal抗体(例如DX-2930))已经在抗-pKal抗体的第一剂量之前接受一次或多次HAE治疗。这种先前的HAE治疗可涉及C1-抑制剂(例如C1-INH)、血浆激肽释放酶抑制剂(例如艾卡拉肽(ecallantide))、缓激肽受体拮抗剂(例如艾替班特(icatibant))、减毒雄性激素(例如达那唑)、抗纤维蛋白溶解剂(例如氨甲环酸)或其组合。这种受试者可以经历减量期(taperperiod)以逐渐从先前的HAE治疗过渡为本文描述的抗-pKal抗体治疗。在一些实例中，减量期可以在2-4周的范围。在第一剂量的抗-pKal抗体之前或者第一剂量的抗-pKal抗体给予受试者后的三周内，可以终止先前的HAE治疗。可选地，受试者可以从任何先前的HAE治疗直接过渡为本文描述的抗-pKal抗体治疗。在一些实施方式中，受试者在第一治疗期之前、在第一治疗期期间和/或在第二治疗期期间没有进行HAE的长期预防，或没有进行涉及血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、含雌性激素药物或雄性激素的HAE治疗。用于本文描述的治疗方案的抗-pKal抗体可以是全长抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，抗体可以包含与DX-2930相同的CDR。在一个实例中，抗体是DX-2930。在本文描述的任何方法中，抗体可以配制在包含药学上可接受的载体的药物组合物中。在一些实施方式中，药物组合物包含磷酸钠、柠檬酸、组氨酸、氯化钠和吐温80。在一个实例中，磷酸钠的浓度为大约30mM，柠檬酸的浓度为大约19mM，组氨酸的浓度为大约50mM，氯化钠的浓度为大约90mM，和/或聚山梨醇酯80为大约0.01％。在下面的描述中阐述了本专利技术的一个或多个实施方式的细节。本专利技术的其他特征或优点将从下面的附图和几个实施方式的详细描述以及所附权利要求中变得显而易见。附图说明图1示出包含第一治疗期的示例性给药方案，其中患者以每两周300mg、每四周300mg、或者每4周150mg的剂量施用DX-2930。图2示出包含第一治疗期后的第二治疗期的示例性给药方案。在第二治疗期内，以300mg施用患者单剂量的DX-2930。如果患者经历HAE发作，则抗体随后每两周以300mg的剂量施用。图3示出来自以指定剂量(30mg、100mg、300mg或400mg)在指定天数用DX-2930治疗的HAE患者的血浆样品的2-链高分子量激肽原(HMWK)，如通过Western印迹分析检测。在健康受试者中检测到的2-链HMWK的基线用虚线表示。对于每一天，柱从左至右对应于安慰剂、30mg、100mg、300mg和400mg。具体实施方式定义为了方便起见，在进一步描述本专利技术之前，在本说明书、实施例和所附权利要求书中使用的某些术语在此被定义。其他术语如同它们在说明书一样被定义。除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数指代本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)发作或降低HAE发作率的方法，所述方法包括：在第一治疗期向有此需要的受试者以多剂量施用与DX‑2930结合相同的表位的抗体或与DX‑2930竞争结合活性血浆激肽释放酶的抗体；其中所述抗体在所述第一治疗期以大约150mg或大约300mg的多剂量施用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.11 US 62/266,192;2015.12.11 US 62/266,175;1.一种用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)发作或降低HAE发作率的方法，所述方法包括：在第一治疗期向有此需要的受试者以多剂量施用与DX-2930结合相同的表位的抗体或与DX-2930竞争结合活性血浆激肽释放酶的抗体；其中所述抗体在所述第一治疗期以大约150mg或大约300mg的多剂量施用。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体包含与DX-2930相同的CDR。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述抗体是全长抗体或其抗原结合片段。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述抗体是DX-2930。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述抗体以每两周大约300mg或每四周大约300mg的多剂量施用。6.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述抗体以每四周大约150mg的多剂量施用。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述抗体被配制在包含药学上可接受的载体的药物组合物中。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物包含磷酸钠、柠檬酸、组氨酸、氯化钠和聚山梨醇酯80。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述磷酸钠的浓度为大约30mM，所述柠檬酸的浓度为大约19mM，所述组氨酸的浓度为大约50mM，所述氯化钠的浓度为大约90mM，所述聚山梨醇酯80为大约0.01％。10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述抗体是皮下施用。11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述受试者是具有HAE、疑似具有HAE或处于HAE风险下的人类患者。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述受试者具有I型HAE或II型HAE。13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述受试者是在所述第一治疗期之前每年经历至少两次HAE发作的人类患者。14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述受试者是在所述第一治疗期之前已经接受一次或多次先前的HAE治疗的人类患者。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述先前的HAE治疗包括C1-抑制剂、血浆激肽释放酶抑制剂、缓激肽受体拮抗剂、雄性激素、抗氨甲环酸、或其组合。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述先前的HAE治疗包括C1-INH、艾卡拉肽、艾替班特、达那唑、氨甲环酸或其组合。17.根据权利要求14-16中任一项所述的方法，其中所述方法包括对于一个或多个先前的HAE治疗的减量期。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述减量期为大约2-4周。19.根据权利要求14-18中任一项所述的方法，其中一个或多个先前的HAE治疗在所述抗体的第一剂量之前或在所述抗体的第一剂量之后的三周内终止。20.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述受试者是没有先前的HAE治疗的人类患者。21.根据权利要求19所述的方法，其中所述受试者是在所述抗体的第一剂量之前至少两周没有先前的HAE治疗的人类患者。22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述受试者是在所述第一治疗期的第一剂量之前的四周内具有至少一次HAE发作的人类患者，或者是在所述第一治疗期的第一剂量之前的八周内具有至少两次HAE发作的人类患者。23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述第一治疗期为26周或更长。24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括对于所述第一治疗期之后的第二治疗期向所述受试者施用所述抗体。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述第二治疗期的第一剂量在所述第一治疗期的最后一次剂量后大约两周。26.根据权利要求24或权利要求25所述的方法，其中所述第二治疗期为26周或更长。27.根据权利要求24-26中任一项所述的方法，其中所述第二治疗期包括一个或多个剂量的大约300mg的所述抗体。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述第二治疗期包括多剂量的每两周大约300mg的所述抗体。29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述受试者是在所述第一治疗期之前、所述第一治疗期期间和/或所述第二治疗期期间没有HAE长期预防的人类患者，或没有涉及血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、含雌性激素药物或雄性激素的HAE治疗的人类患者。30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，还包括：(a)在所述第一治疗期之后，向有此需要的受试者施用单剂量大约300mg的所述抗体；和(b)如果所述受试者在(a)之后经历HAE发作，则向...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·施兰兹，B·阿德尔曼，Y·群，
申请(专利权)人：戴埃克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US