用于治疗疾病的抗体-药物协同作用技术制造技术

本发明专利技术公开了在治疗患者疾病时产生协同和加强功效的方法，包括：使用一种抗体，所述抗体为阻断所述患者中第一靶标的经典抗体或修饰后的生物分子；提供一种药物，所述药物为阻断所述患者中的所述第一靶标或第二靶标的小分子药剂；用链接分子将所述抗体和所述药物连接而形成抗体‑药物协同作用(ADS)化合物；并用所述的ADS化合物治疗所述疾病。所述的链接分子在一定时间内会在患者中水解，使得所述抗体和所述药物同时发挥其功能，并且由于所述的ADS化合物的协同作用，所述的ADS化合物比单独的所述抗体或所述药物有更好的功效。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疾病的抗体-药物协同作用技术本专利技术要求于2016年2月4日提交的美国临时申请62/291,361的优先权，为了所有目的将其通过引用并入本文，如同在此完全阐述一样。
本专利技术涉及一种用于治疗疾病的抗体-药物协同作用(ADS)化合物以及使用所述化合物的方法。
技术介绍
抗血管增生策略是针对眼部新生血管性疾病，例如渗出性AMD(也称为湿性AMD)的有效治疗。目前市场上有数种VEGF中和性的生物药物。最初由基因泰克(Genetech)为癌症开发的针对VEGF-A的抗体贝伐单抗(avastin，阿伐斯汀)最初通过超适应症用药(off-label)治疗湿性AMD。基因泰克(Genentech)对其进行了修饰并开发了专门用于治疗湿性AMD的雷珠单抗(lucentis)，并于2006年获得FDA的批准(Rosenfeldetal2006,Brownetal2006,Martinetal2011)。这两种抗体药物大约每个月一次被施用于玻璃体内。最近，Regeneron开发了VEGFR2细胞外结合区域和抗体Fc区的融合蛋白，用于治疗湿性AMD。阿柏西普(aflibercept)这种药物在2011年被FDA批准。它具有与雷珠单抗相似的功效，但可以以更低的频率使用(Stewartetal2012)。尽管这些药物有效，但需要进一步改进以更好地治疗湿性AMD。例如，靶向除VEGF之外的其他发病机制相关的生长因子，更长的注射时间间隔，希望新生血管退化以及治疗雷珠单抗耐药性患者的需求目前尚未得到满足。目前临床上正在研究对湿性AMD的抗VEGF/PDGF抑制的几种策略，包括Darpin抑制VEGF的新生物技术平台，抗VEGF的雷珠单抗(Lucentis)和抗PDGF的Fovista的联合疗法，以及单分子同时靶向VEGF和PDGF生长因子的双-darpin平台。
技术实现思路
本专利技术的一个优势是在治疗患者疾病中产生协同和加强功效的方法，其包括：提供一种抗体，所述抗体为阻断所述患者中第一靶标的经典抗体或修饰后的生物分子；提供一种药物，所述药物为阻断所述患者中的所述第一靶标或第二靶标的小分子药剂；用链接分子将所述抗体和所述药物连接而形成抗体-药物协同作用(ADS)化合物；以及用所述ADS化合物治疗所述疾病。所述的链接分子在一定时间内在患者中水解，使得所述抗体和所述药物同时发挥其功能，并且由于所述的ADS化合物的协同作用，所述的ADS化合物比单独的所述抗体或所述药物有更好的功效。在一个实施例中，所述的疾病为眼部疾病、皮肤疾病或关节疾病。在另一个实施例中，所述的眼部疾病为涉及新血管异常增生和血管渗漏的疾病。在另一个实施例中，所述的ADS化合物通过玻璃体内、前房内、脉络膜上腔、结膜下、筋膜下或眼局部递送或注射到患者的眼睛中。在另一个实施例中，所述的抗体阻断一种或多种促血管增生因子的活性，所述的促血管增生因子包括VEGF、PDGF和PIGF的家族成员及其受体。在另一个实施例中，所述的抗体为贝伐单抗(bevacizumab)、雷珠单抗(ranibizumab)、雷莫卢单抗(ramucirumab)、阿柏西普(aflibercept)或康柏西普(conbercept)。在另一个实施例中，所述的小分子药剂是多激酶抑制剂或抗血管增生抑制剂，所述的多激酶抑制剂包括抑制VEGFR、PDGFR和FGFR的家族成员中的一种或多种。在另一个实施例中，所述的多激酶抑制剂为阿西替尼(Axitinib)、西地尼布(Cediranib)、利尼伐尼(Linifanib)、莫特塞尼(Motesanib)、尼达尼布(Nintedanib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、帕纳替尼(Ponatinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、Tivozanib或者瓦他拉尼(Vatalanib)。在另一个实施例中，所述的抗血管增生抑制剂为角鲨胺。在另一个实施例中，所述的链接分子的水解半衰期为1～24小时、1～28天或1～4个月。本专利技术的另一个优势是一种用于治疗患者疾病的抗体-药物协同作用(ADS)化合物，其包括：一种抗体，所述的抗体为阻断患者中第一靶标的经典抗体或修饰后的生物分子；一种药物，所述药物为阻断所述患者中的所述第一靶标或第二靶标的小分子药剂；一种在所述的患者中在一定时间内水解以使所述抗体和所述药物同时发挥其功能的链接分子。由于所述抗体和所述药物的协同作用，所述的ADS化合物比单独的所述抗体或所述的药物有更好的功效。在另一个实施例中，所述的疾病为眼部疾病、皮肤疾病或关节疾病。在另一个实施例中，所述的眼部疾病为涉及新血管增生异常和血管渗漏的疾病。在另一个实施例中，所述的抗体为聚乙二醇化的抗体。在另一个实施例中，所述的抗体为贝伐单抗、雷珠单抗、雷莫卢单抗、阿柏西普或康柏西普。在另一个实施例中，所述的小分子药剂为阿西替尼、西地尼布、利尼伐尼、莫特塞尼、尼达尼布、帕唑帕尼、帕纳替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、Tivozanib、瓦他拉尼或者角鲨胺。在另一个实施例中，所述的链接分子的水解半衰期为1～24小时、1～28天或1～4个月。在另一个实施例中，所述的链接分子为酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、醚、酰胺、亚胺、磷酸酯、腙键(hydrozonebond)或聚合物小分子偶联物。在另一个实施例中，所述的ADS化合物为：在使用前再水溶的干粉、或凝胶、或植入物。应理解是，前面的整体描述和下面的详细描述都是示例性的和解释性的，并且旨在提供对所要求保护的本专利技术的进一步解释。附图说明本专利技术中的附图用以提供对本专利技术的进一步理解，并且被并入、构成本说明书的一部分。本专利技术中的附图阐释了本专利技术的实施例，并且与说明书一起用于解释本专利技术的原理。在附图中：图1显示ADS技术如何应用于治疗新生血管性眼病，例如湿性AMD。具体实施方式现在将详细参考本专利技术的实施例，其示例在附图中示出。抗体-药物协同作用(ADS)技术是一个新概念，其利用抗体和小分子试剂之间的协同作用治疗各种疾病，例如眼部疾病、皮肤疾病或关节疾病。在该技术中，ADS化合物通过链接分子经共价键或其他类似键将小分子试剂连接至抗体药物而形成。它在三个重要方面与以肿瘤学为中心的抗体-药物偶联(ADC)技术有所不同：1)在所述ADS技术中，所述的抗体用作疾病修饰药物，而ADC技术中的抗体仅仅是将小分子药剂靶向癌细胞的载体，因此，在ADS中，抗体和小分子对靶疾病有协同作用；而在ADC中，抗体和小分子没有协同作用。2)所公开的方法中的所述链接分子在细胞外(例如在眼睛的玻璃体液中)裂解以释放小分子药剂，而ADC技术中的链接分子在癌细胞内裂解或根本不裂解。3)ADS技术还可以作为载体缓慢破坏链接分子以在注射部位释放小分子药剂，延长小分子药剂的作用，而在ADC中抗体不具有该功能。虽然本申请着重于眼部疾病以展示该概念，但所公开的方法可用于任何适于局部给药进行治疗的疾病。新生血管性眼病是涉及异常血管增生(血管生长)和血管渗漏的眼部疾病。实例为渗出性(湿性)老年黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、糖尿病视网膜病变、角膜新血管形成以及翼状胬肉。抗血管增生的生物药物是治疗新生血管性眼病(例如湿本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在治疗患者疾病中产生协同和加强功效的方法，其包括：提供一种抗体，所述抗体为阻断患者中第一靶标的经典抗体或修饰后的生物分子；提供一种药物，所述药物为阻断所述患者中的所述第一靶标或第二靶标的小分子药剂；用链接分子将所述抗体和所述药物连接以形成抗体‑药物协同作用(ADS)化合物；和用所述的ADS化合物治疗所述疾病，其中，所述的链接分子在一定时间内在所述患者中水解，使得所述抗体和所述药物同时发挥其功能，并且其中，由于所述的ADS化合物的协同作用，所述的ADS化合物比单独的所述抗体或所述药物有更好的功效。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.04 US 62/291,3611.一种在治疗患者疾病中产生协同和加强功效的方法，其包括：提供一种抗体，所述抗体为阻断患者中第一靶标的经典抗体或修饰后的生物分子；提供一种药物，所述药物为阻断所述患者中的所述第一靶标或第二靶标的小分子药剂；用链接分子将所述抗体和所述药物连接以形成抗体-药物协同作用(ADS)化合物；和用所述的ADS化合物治疗所述疾病，其中，所述的链接分子在一定时间内在所述患者中水解，使得所述抗体和所述药物同时发挥其功能，并且其中，由于所述的ADS化合物的协同作用，所述的ADS化合物比单独的所述抗体或所述药物有更好的功效。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的疾病为眼部疾病、皮肤疾病或关节疾病。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的眼部疾病为涉及新血管异常增生和血管渗漏的疾病。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的ADS化合物通过玻璃体内、前房内、脉络膜上腔、结膜下、筋膜下或眼表局部递送或注射到所述患者的眼睛中。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗体阻断一种或多种促血管增生因子的活性，所述的促血管增生因子包括VEGF、PDGF和PIGF的家族成员及其受体。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述抗体为贝伐单抗、雷珠单抗、雷莫卢单抗、阿柏西普或康柏西普。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的小分子药剂是多激酶抑制剂或抗血管增生抑制剂，所述的多激酶抑制剂包括抑制VEGFR、PDGFR和FGFR的家族成员中的一种或多种。8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的多激酶抑制剂为阿西替尼、西地尼布、利尼伐尼、莫特塞尼、尼达尼布、帕唑帕尼、帕纳替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、Tivozanib、瓦他拉尼、LY2874455或SU54...

【专利技术属性】
技术研发人员：倪劲松，杨嵘，
申请(专利权)人：倪劲松，杨嵘，
类型：发明
国别省市：美国,US