末端含硫辛酰基的星型聚合物、其制备方法及由其制备的聚合物纳米粒子与应用技术

本发明专利技术公开了一种末端含硫辛酰基的星型聚合物、其制备方法及由其制备的聚合物纳米粒子与应用。侧链含硫辛酰基的星型聚合物通过酯化反应得到，LA取代度可控具有优异的生物相容性，可用于控制药物释放体系，制备的癌症靶向的还原敏感可逆交联的聚合物纳米粒子纳米药物支持体内稳定长循环，但在癌组织高富集并高效进入细胞，在细胞内快速解交联、释放出药物，高效特异性地杀死癌细胞，有效抑制了癌症的生长而不造成毒副作用。

【技术实现步骤摘要】
末端含硫辛酰基的星型聚合物、其制备方法及由其制备的聚合物纳米粒子与应用
本专利技术涉及一种生物相容性聚合物材料及其应用，具体涉及一种末端含硫辛酰基的星型生物相容性聚合物、其制备方法及由其制备的聚合物纳米粒子以及在靶向纳米药物中的应用，属于医药材料领域。
技术介绍
具有良好的生物相容性和生物可降解性的高分子材料已被广泛应用于生物医学领域包括组织工程和药物控制释放领域，基于此的纳米药物展现出了良好的应用前景，但由现有技术制备的聚合物纳米药物存在体内循环不稳定、肿瘤细胞摄取低、细胞内药物浓度低、细胞内释药速度缓慢的问题，导致纳米药物的药效不高，还存在药物泄漏引发的毒副作用；比如BIND-014在临床二期中的结果并没有达到预期，由于该纳米药物在体内的稳定性不足引起的。癌症是威胁人类健康的主要杀手，其发病率和死亡率呈逐年上升的趋势。纳米药物的出现为治疗癌症带来了新的希，但是现有技术中，尚缺乏在体内循环稳定、癌症特异性靶向、细胞内快速响应释放药物、毒副作用小的高效纳米药物，尤其是缺少在体内循环过程能够保持稳定和在细胞内快速释放药物的聚合物纳米载体。基于此，开发一种能够延长药物在体内的循环时间并且能够在肿瘤细胞内快速释药物的纳米载体迫在眉睫。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种末端含硫辛酰基的星型聚合物、由其制备的聚合物纳米粒子、及其作为抗癌药物的载体在制备癌症靶向治疗药物中的应用。为达到上述目的，本专利技术具体的技术方案为：一种末端含硫辛酰基的星型聚合物，结构式如下：其中，x:y为(1～3)∶1。本专利技术公开的末端含硫辛酰基的星型聚合物可以称为sP-LA；所述末端含硫辛酰基的星型聚合物的分子量为10000～75000。上述末端含硫辛酰基的星型聚合物的制备包括以下步骤：（1）氮气环境下，冰水浴条件下，将N,N-二环己基碳二亚胺溶液滴加入硫辛酸溶液中；滴加完成后，密封室温反应10～15小时；得到硫辛酸酐溶液；（2）真空环境下，以多羟基葡萄糖作为引发剂，在辛酸亚锡的催化作用下，丙交酯和乙交酯于160℃下反应8小时；得到星型聚合物；（3）氮气环境下，将硫辛酸酐溶液加入到含有4-二甲基氨基吡啶和星型聚合物的有机溶剂中，密封条件下，于30℃反应1～3天；得到末端含硫辛酰基的星型聚合物。具体的，所述制备方法可如下：（1）在氮气环境下，硫辛酸溶在有机溶剂中，配制硫辛酸溶液；将N,N-二环己基碳二亚胺于有机溶剂中，配制N,N-二环己基碳二亚胺溶液；然后冰水浴下，将N,N-二环己基碳二亚胺溶液滴加入硫辛酸溶液中；滴加完成后，密封室温反应10～15小时；反应结束后，过滤反应液，得到硫辛酸酐溶液；（2）在N2环境下，将多羟基葡萄糖、丙交酯和乙交酯加入到密闭反应瓶中，随后将催化剂辛酸亚锡加反应瓶中并且将所有物料混合均匀；随后将反应瓶抽真空-置换N2三次，最后将反应瓶抽真空30分钟，密封反应瓶；聚合反应在真空箱中160℃条件下反应8小时；反应结束后，产物溶解在二氯甲烷中，随后在冰甲醇中沉淀，抽滤并且真空干燥得到星型聚合物；（3）氮气环境下，将硫辛酸酐溶液加入到含有4-二甲基氨基吡啶和星型聚合物的有机溶剂中，密封条件下，于30℃反应1～3天；然后将反应物在冰乙醚中沉淀，再经抽滤并真空干燥滤饼得到末端含硫辛酰基的星型聚合物(sP-LA)。本专利技术公开了一种可逆交联具有还原响应性的聚合物纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：（1）氮气环境下，冰水浴条件下，将N,N-二环己基碳二亚胺溶液滴加入硫辛酸溶液中；滴加完成后，密封室温反应10～15小时，得到硫辛酸酐溶液；（2）真空环境下，以多羟基葡萄糖作为引发剂，在辛酸亚锡的催化作用下，丙交酯和乙交酯于160℃下反应8小时，得到星型聚合物；（3）氮气环境下，将硫辛酸酐溶液加入到含有4-二甲基氨基吡啶和星型聚合物的有机溶剂中，密封条件下，于30℃反应1～3天，得到末端含硫辛酰基的星型聚合物；（4）将末端含硫辛酰基的星型聚合物与第二聚合物在溶剂中共组装得到可逆交联具有还原响应性的聚合物纳米粒子。本专利技术公开了一种纳米药物的制备方法，包括以下步骤：（1）氮气环境下，冰水浴条件下，将N,N-二环己基碳二亚胺溶液滴加入硫辛酸溶液中；滴加完成后，密封室温反应10～15小时；得到硫辛酸酐溶液；（2）真空环境下，以多羟基葡萄糖作为引发剂，在辛酸亚锡的催化作用下，丙交酯和乙交酯于160℃下反应8小时；得到星型聚合物；（3）氮气环境下，将硫辛酸酐溶液加入到含有4-二甲基氨基吡啶和星型聚合物的有机溶剂中，密封条件下，于30℃反应1～3天；得到末端含硫辛酰基的星型聚合物；（4）将末端含硫辛酰基的星型聚合物与第二聚合物、小分子药物在溶剂中组装得到纳米药物。本专利技术中，N,N-二环己基碳二亚胺溶液中溶剂为二氯甲烷；硫辛酸溶液中溶剂为二氯甲烷；含有4-二甲基氨基吡啶和星型聚合物的有机溶剂中有机溶剂为二氯甲烷。本专利技术中，多羟基葡萄糖、丙交酯、乙交酯的摩尔比为1∶（50～55）∶（60～65）；制备的星型聚合物结构式如下：本专利技术中，N,N-二环己基碳二亚胺、硫辛酸的摩尔比为2∶1；硫辛酸酐、4-二甲基氨基吡啶、星型聚合物的摩尔比为7.5∶10∶1。本专利技术的末端含硫辛酰基的星型聚合物可以和具有不同靶向功能的多肽或者多糖分子修饰的两亲性聚合物如cRGD-PEG-PDLLA、GE11-PEG-PDLLA、TAT-PEG-PDLLA、HA-b-PDLLA共同组装从而制备具备不同的靶向分子如cRGD、GE11、TAT或者HA等多肽以及多糖修饰的纳米粒子，来得到不同的癌症细胞特异靶向的聚合物纳米粒子，具备靶向性、生物相容性。这样的聚合物形成的纳米粒子具有很好的稳定性，较高的装载效率，同时可以特异性地靶向到癌细胞。本专利技术还公开了一种可逆交联具有还原响应性的聚合物纳米粒子，由上述侧链含硫辛酰基的星型聚合物与第二聚合物共组装制备得到；所述第二聚合物为两亲性聚合物和/或靶向两亲性聚合物；优选的，所述第二聚合物用量为上述末端含硫辛酰基的星型聚合物质量的10%～60%；当第二聚合物为两亲性聚合物和靶向两亲性聚合物时，靶向两亲性聚合物的质量百分数小于70%；本专利技术中两亲性聚合物不带靶向分子，靶向两亲性聚合物带有靶向分子如cRGD、GE11、TAT或者HA等多肽以及多糖；优选第二聚合物为两亲性聚合物和靶向两亲性聚合物。即本专利技术的聚合物纳米粒子由上述侧链含硫辛酰基的星型聚合物与两亲性聚合物共同组装制备得到；或者由上述侧链含硫辛酰基的星型聚合物与接枝靶向分子的两亲性聚合物共同组装制备得到；或者由上述侧链含硫辛酰基的星型聚合物与接枝靶向分子的两亲性聚合物和两亲性聚合物共同组装制备得到，比如上述侧链含硫辛酰基的星型聚合物和接枝靶向分子的两亲性聚合物与两亲性聚合物按照不同比例混合，可制备具有不同靶向密度的聚合物纳米粒子，即得到具有癌细胞主动靶向功能的聚合物纳米粒子，可以增加载药聚合物纳米粒子在癌细胞中的摄取量。本专利技术公开的侧链含硫辛酰基的星型聚合物具有优异的生物相容性和生物可降解性，通过与第二聚合物共同组装形成聚合物纳米粒子，可在催化量的还原剂如二硫代苏糖醇（DTT）或谷胱甘肽（GSH）存在的条件下，制备得到交联聚合物纳米粒子或者对癌细胞具有主动靶向功能的交联聚合物纳米粒子，粒径70本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种末端含硫辛酰基的星型聚合物，其特征在于，所述末端含硫辛酰基的星型聚合物的化学结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种末端含硫辛酰基的星型聚合物，其特征在于，所述末端含硫辛酰基的星型聚合物的化学结构式如下：其中，x:y为(1～3)∶1。2.权利要求1所述末端含硫辛酰基的星型聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）氮气环境下，冰水浴条件下，将N,N-二环己基碳二亚胺溶液滴加入硫辛酸溶液中；滴加完成后，密封室温反应10～15小时，得到硫辛酸酐溶液；（2）真空环境下，以多羟基葡萄糖作为引发剂，在辛酸亚锡的催化作用下，丙交酯和乙交酯于160℃下反应8小时，得到星型聚合物；（3）氮气环境下，将硫辛酸酐溶液加入到含有4-二甲基氨基吡啶和星型聚合物的有机溶剂中，密封条件下，于30℃反应1～3天，得到末端含硫辛酰基的星型聚合物。3.根据权利要求2所述末端含硫辛酰基的星型聚合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）反应结束后，过滤反应液，得到硫辛酸酐溶液；步骤（2）反应完成后产物溶解在二氯甲烷中，随后在冰甲醇中沉淀、抽滤、真空干燥得到星型聚合物；步骤（3）反应结束后将反应物在冰乙醚中沉淀，再经抽滤并真空干燥滤得到末端含硫辛酰基的星型聚合物。4.根据权利要求2所述末端含硫辛酰基的星型聚合物的制备方法，其特征在于，N,N-二环己基碳二亚胺溶液中溶剂为二氯甲烷；硫辛酸溶液中溶剂为二氯甲烷；含有4-二甲基氨基吡啶和星型聚合物的有机溶剂中有机溶剂为二氯甲烷；N,N-二环己基碳二亚胺、硫辛酸的摩尔比为2∶1；多羟基葡萄糖、丙交酯、乙交酯的摩尔比为1∶（50～55）∶（60～65）；硫辛酸酐、4-二甲基氨基吡啶、星型聚合物的摩尔比为7.5∶10∶1。5.一种可逆交联具有还原响应性的聚合物纳米粒子，其特征在于：所述可逆交联具有还原响应性的聚合物纳米粒子由权利要求1所述末端含硫辛酰基的星型聚合物与第二聚合物共组装制备得到；所述第二聚合物为两亲性聚合物和/或靶向两亲性聚合物。6.根据权利要求5所述可逆交联具有还原响应性的聚合物纳米粒子，其特征在于：所述两亲性聚合物为PEG-PDLLA；所述靶向...

【专利技术属性】
技术研发人员：程茹，王秀秀，钟志远，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32