一种3-甲基-3-丁烯-2-醇查尔酮类化合物及其合成与应用制造技术

本发明专利技术公开了一种含3‑甲基‑3‑丁烯‑2‑醇结构的查尔酮类化合物及其旋光异构体，消旋体结构如式(I)所示，旋光异构体结构分别如式(Ⅱ)(Ⅲ)所示。研究结果表明，该含3‑甲基‑3‑丁烯‑2‑醇结构的查尔酮类化合物及其旋光异构体具有较好的抗炎活性，能抑制多种炎症因子的分泌。

【技术实现步骤摘要】
一种3-甲基-3-丁烯-2-醇查尔酮类化合物及其合成与应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物及其旋光异构体的制备方法和应用。
技术介绍
炎症是机体对致病因素及其损害作用产生的一种反应，通常可依病程经过分为两大类：急性炎症(acuteinflammation)和慢性炎症(chronicinflammation)。大量研究表明炎症与肿瘤、冠心病、动脉粥样硬化和糖尿病在内的多种疾病的发生、发展密切相关，因此，炎症已成为人类多种疾病的一个标志性特征。在炎症发生发展过程中，与其密切相关的炎症因子主要包括肿瘤坏死因子-α(TumorNecrosisFactor-alpha，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)和白介素-1β等(interleukin-1β，IL-1β)。这些炎症因子不仅可以激活放大炎症反应，还可以诱导细胞的凋亡，在炎症反应过程中起着至关重要重要的作用。目前，随着炎症信号传导途径研究的不断深入，TNF-α和IL-6已经成为急慢性炎症有效的治疗靶点，在炎症性疾病治疗过程中扮演着重要角色。查尔酮类化合物是广泛存在于自然界中的一种黄酮类化合物，具有抗癌、抗炎、抗寄生虫、抗病毒等生物活性。如黄腐酚(Xanthohumol，XAN))是啤酒花中特有的一种异戊烯类查尔酮化合物，研究表明黄腐酚也可有效抑制脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)诱导的炎症因子TNF-α和IL-6，从而具有较好的抗炎活性。
技术实现思路
本专利技术提供了一种含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物及其旋光异构体的合成与应用，该3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物具有较好的抗炎活性。一种含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物，结构如式(I)所示：本专利技术以天然产物sanjuanolide结构为基础，设计合成了其消旋体与对映异构体。体外抗炎活性测试结果表明，本专利技术设计合成的查尔酮类化合物具有较高的抗炎活性。作为优选，该查尔酮类化合物具有旋光性，结构分别如式(Ⅱ)或(Ⅲ)所示：本专利技术还提供了一种所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：(1)在NaH的作用下，2,4-二羟基苯乙酮与氯甲基甲醚发生取代反应，然后再用NaBH4还原得到化合物7；(2)在咪唑的作用下，化合物7与叔丁基二甲基氯硅烷发生取代反应，得到化合物8；(3)在正丁基锂的作用下，化合物8发生脱羰基反应，得到化合物5；(4)化合物5与wittig试剂发生wittig反应，得到化合物9；(5)化合物9依次与硼烷二甲硫醚络合物和双氧水发生反应，得到化合物10；(6)化合物10在氧化剂的作用下发生氧化反应，得到化合物4；(7)化合物4与格氏试剂发生取代反应，反应结束后经过后处理得到化合物11；(8)化合物11在氧化剂的作用下得到化合物3；(9)化合物3在手性催化剂和还原剂的作用下，发生手性还原反应，得到化合物R-12；(10)在碱性条件下，化合物R-12与醋酸酐发生酰化反应，得到化合物R-13；(11)化合物R-13在TBAF的作用下，发生脱保护反应，然后再进行氧化反应得到化合物R-2；(12)化合物R-2在苯甲醛和碱的作用下，发生羟醛缩合反应，得到化合物R-14；(13)在碱性条件下，化合物R-14与醋酸酐发生酰化反应，得到化合物R-15；(14)在酸性条件下，化合物R-15在甲醇中脱去保护基，得到化合物R-1；反应路线如下：本专利技术还提供了一种所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物及其旋光异构体的应用，所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物及其旋光异构体用于制备抗炎药物。结果表明，对于该查尔酮类化合物，其外消旋体和R型异构体都具有较好的抗炎活性，而S型异构体基本上不具有抗炎活性。作为优选，所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物及其旋光异构体通过抑制TNF-α和IL-6的分泌来治疗炎症以及与炎症相关的疾病。作为优选，所述与炎症相关的疾病包括脓毒血症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及相关综合征、骨关节炎、消化道炎症、多发性肌炎、皮肌炎、血管炎性综合征、痛风性关节炎、神经炎症、风湿性关节炎、化学性疼痛、炎性疼痛、肉芽肿、肉芽肿性血管炎、动脉炎、皮肤炎症、自身免疫性疾病、脂膜炎、腹膜后纤维化、肝炎、肺炎、胰腺炎、过敏性炎症、全身炎症反应综合症、败血症、感染性休克。本专利技术还提供了一种药物制剂，包括有效成分和药用辅料，所述的有效成分包括所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物作为优选，所述的药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：本研究设计合成了含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物，是该类化合物的首次全合成。体外抗炎活性测试结果表明，本专利技术的化合物对促炎因子TNF-α和IL-6具有较好的抑制能力，其中消旋体IC50值分别达到1.101M和1.625M，而R构型IC50值分别达到1.060M和1.233M，可为进一步设计合成活性更高、选择性更强的新型抗炎药物提供参考。附图说明图1为测试例1得到的各种化合物对脂多糖LPS诱导的TNF-α和IL-6的分泌的抑制数据。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步的描述。仪器和试剂：核磁共振氢谱采用BrukerAVANCEIII500核磁共振仪测定(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；质谱采用Agilent1100四级杆液相色谱质谱联用仪测定。薄层色谱用硅胶GF254购于阿拉丁试剂公司(aladdin，上海晶纯生化科技股份有限公司)；柱色谱用硅胶FCP(200～300目)购于国药集团化学试剂有限公司；其他所用试剂和溶剂均为国产分析纯，根据需要经无水干燥处理后使用。(±)-Sanjuanolide,R-Sanjuanolide,S-Sanjuanolide的合成反应路线如下：化合物7的合成将2.00g(13.14mmol)2,4-二羟基苯乙酮溶于25mL无水中，于0℃搅拌条件下缓慢加入1.26g(52.58mmol)氢化钠，反应30min后加入MOMCl3.14mL(78.88mmol),反应体系室温下搅拌过夜。反应结束后，向体系中加入过量冰水，旋蒸除去四氢呋喃溶剂，随后加乙酸乙酯溶解，萃取，饱和氯化钠溶液水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂得1.52g粗品。将1.52g粗品溶于乙醇20mL，于0℃加入708.06mg(18.98mmol)硼氢化钠，室温搅拌3h反应完全，加水淬灭，旋去乙醇，随后加入乙酸乙酯溶解，萃取，饱和氯化钠溶液水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去有机溶剂，粗品经柱层析纯化得1.48g产物，收率76％。化合物8的合成将1.50g(6.18mmol)化合物7溶于无水二氯甲烷20mL，加入2.33g(15.48mmol)咪唑，再加入1.26g(18.57mmol)叔丁基二甲基氯硅烷，室温搅拌，TLC监测，6h反应完全。向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭，随后加入二氯甲烷，萃取，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去有机溶剂，粗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含3‑甲基‑3‑丁烯‑2‑醇结构的查尔酮类化合物，其特征在于，结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物，其特征在于，结构如式(I)所示：2.一种含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物，其特征在于，结构分别如式(Ⅱ)所示：3.一种如权利要求1～2任一项所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在NaH的作用下，2,4-二羟基苯乙酮与氯甲基甲醚发生取代反应，然后再用NaBH4还原得到化合物7；(2)在咪唑的作用下，化合物7与叔丁基二甲基氯硅烷发生取代反应，得到化合物8；(3)在正丁基锂的作用下，化合物8发生脱羰基反应，得到化合物5；(4)化合物5与wittig试剂发生wittig反应，得到化合物9；(5)化合物9依次与硼烷二甲硫醚络合物和双氧水发生反应，得到化合物10；(6)化合物10在氧化剂的作用下发生氧化反应，得到化合物4；(7)化合物4与格氏试剂发生取代反应，反应结束后经过后处理得到化合物11；(8)化合物11在氧化剂的作用下得到化合物3；(9)化合物3在手性催化剂和还原剂的作用下，发生手性还原反应，得到化合物R-12；(10)在碱性条件下，化合物R-12与醋酸酐发生酰化反应，得到化合物R-13；(11)化合物R-13在TBAF的作用下，发生脱保护反应，然后再进行氧化反应得到化合物R-2；(12)化合物R-2在苯甲醛和碱的作用下，发生羟醛缩合反应，得到化合物R-14；(13)在碱性条件下，化合物R-14...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘志国，张婷婷，赵云洁，赵承光，邹鹏，张亚利，梁广，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33