本文提供了2‑(4‑氯苯基)‑N‑((2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)甲基)‑2,2‑二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体的混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的冻干制剂。本文还提供了使用所述制剂和剂型用于治疗、控制和/或预防癌症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的制剂1.相关申请的交叉引用本申请要求2016年1月8日提交的美国临时申请62/276,756号的优先权权益，所述临时申请的公开内容以全文引用的方式并入本文。2.领域本文提供了2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体的混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的制剂和剂型。本文还提供了使用所述制剂和剂型用于治疗、控制和/或预防癌症的方法。3.背景药物物质通常作为制剂的一部分与担任不同和专门药物功能的一种或多种其它药剂组合施用。各种类型的剂型可以通过选择性使用药物赋形剂来制备。药物赋形剂具有各种功能，并且以许多不同的方式有助于药物制剂，所述方式例如增溶、稀释、增稠、稳定、保存、着色、调味等。当配制活性药物物质时考虑的药物赋形剂的特性包括生物利用度、制造容易度、施用容易度和剂型的稳定性。由于待配制的活性药物物质的不同特性以及赋形剂之间的交叉反应性，剂型通常需要药物赋形剂，所述药物赋形剂独特地针对活性药物物质进行调制以实现有利的物理和药学特性。然而，在配制剂型中使用药物赋形剂可以在一些情况下引起不希望的与活性成分的不良反应，其例如在延长储存或与水接触时出现。实际上，众所周知，最终剂型的特性(例如其生物利用度和稳定性)大部分高度依赖于所选择的赋形剂、其浓度以及与活性化合物和彼此的相互作用。赋形剂不仅仅是惰性或非活性成分，并且必须进行选择，以避免与制剂中的活性成分和其它赋形剂发生不希望的交叉反应。选择相容的赋形剂对于配制剂型是至关重要的，以确保活性成分被适当地递送并且剂型是稳定制剂。2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体的混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物已显示出具有抗癌活性。存在对用于治疗癌症的2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体的混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的制剂的需要。4.概述本文提供了冻干制剂，所述冻干制剂包含2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体的混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物(“化合物1”)和药学上可接受的赋形剂。化合物1在美国专利号9,499,514和国际公布号WO2016/007848中有所描述，每个专利的公开内容均以引用的方式整体并入本文。在一个实施方案中，化合物1是2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型物形式A、形式B、形式C、形式D、形式E或无定形形式。在一个实施方案中，化合物1是2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型物形式C。2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型物在本文中和在与本文同时提交的标题为2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式、和其药物组合物及用途(SOLIDFORMSOF2-(4-CHLOROPHENYL)-N-((2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL)-1-OXOISOINDOLIN-5-YL)METHYL)-2,2-DIFLUOROACETAMIDE,ANDTHEIRPHARMACEUTICALCOMPOSITIONSANDUSES)”的美国临时专利申请中有所描述，所述临时专利的公开内容以引用的方式整体并入本文。在某些实施方案中，本文提供的冻干制剂包含2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式。在某些实施方案中，本文提供的冻干制剂包含2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的无定形形式。在一方面，本文提供的冻干制剂适用于在施用之前用合适的稀释剂重构至适当的浓度。在一个实施方案中，冻干制剂在室温下是稳定的。在一个实施方案中，冻干制剂在室温下稳定长达约24个月。在一个实施方案中，冻干制剂在室温下稳定长达约24个月、长达约18个月、长达约12个月、长达约6个月、长达约3个月或长达约1个月。在一个实施方案中，冻干制剂在40℃/75％RH的加速的条件下储存时稳定长达约12个月、长达约6个月或长达约3个月。在一方面，本文提供的冻干制剂适用于用水性溶液重构以用于静脉内施用。在一方面，本文提供的冻干制剂适用于用水重构。在一个实施方案中，重构的水性溶液在室温下稳定长达重构后的约24个月。在一个实施方案中，重构的水性溶液在室温下稳定长达重构后的约1-24、2-20、2-15、2-10小时。在一个实施方案中，重构的水性溶液在室温下稳定长达重构后的约20、15、12、10、8、6、4或2小时。在某些实施方案中，重构后的冻干制剂具有约4至5的pH。在某些实施方案中，本文提供的冻干制剂包含化合物1、pH调节剂和增量剂(bulkingagent)。在一个实施方案中，基于冻干制剂的总重量，本文提供的冻干制剂包含约0.1％-2％化合物1、约1％-15％缓冲剂和约70％-95％增量剂。在另一方面，本文提供了冻干制剂，所述冻干制剂包含基于冻干制剂的总重量为约0.1％至约2％的化合物1。在还另一方面，本文提供了在小瓶(例如20cc小瓶)中的冻干制剂，所述冻干制剂包含量为约0.1mg至约5mg的化合物1。在一方面，基于冻干制剂的总重量，本文提供的制剂包含量为约5％至约25％的柠檬酸盐缓冲剂。在一个实施方案中，柠檬酸盐缓冲剂包括无水柠檬酸和无水柠檬酸钠。在一方面，本文提供的制剂中的增量剂包括甘露醇或例如β-环糊精、羟丙基β-环糊精和甲基化β-环糊精。在某些实施方案中，本文提供了包含冻干制剂的单位剂型，其中冻干制剂包含化合物1、缓冲剂和增量剂。在某些实施方案中，本文提供了包含本文提供的冻干制剂的容器。在一方面，容器是玻璃小瓶。在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或改善癌症(包括实体瘤和血源性肿瘤)或其一种或多种症状或病因的方法。在某些实施方案中，本文提供了预防癌症(包括实体瘤和血源性肿瘤)或其一种或多种症状或病因的方法。在某些实施方案中，本文提供了改善癌症(包括实体瘤和血源性肿瘤)或其一种或多种症状或病因的方法。在某些实施方案中，血源性肿瘤是白血病。在某些实施本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种冻干制剂，其包含：化合物1(2‑(4‑氯苯基)‑N‑((2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)甲基)‑2,2‑二氟乙酰胺)或其立体异构体或立体异构体的混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；缓冲剂和增量剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.08 US 62/276,7561.一种冻干制剂，其包含：化合物1(2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺)或其立体异构体或立体异构体的混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；缓冲剂和增量剂。2.如权利要求1所述的冻干制剂，其中化合物1包括(2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺)的固体形式。3.如权利要求1所述的冻干制剂，其中化合物1包括(2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺)的无定形形式。4.如权利要求1-3中任一项所述的冻干制剂，其中基于所述冻干制剂的总重量，化合物1的存在量为约0.1％至约2％。5.如权利要求1-4中任一项所述的冻干制剂，其中基于所述冻干制剂的总重量，化合物1存在约0.1％至约1％。6.如权利要求1-5中任一项所述的冻干制剂，其中基于所述冻干制剂的总重量，化合物1存在约0.36％。7.如权利要求1-6中任一项所述的冻干制剂，其中所述缓冲剂为柠檬酸盐缓冲剂。8.如权利要求1-7中任一项所述的冻干制剂，其中基于所述冻干制剂的总重量，柠檬酸盐缓冲剂的存在量为约5％至约25％。9.如权利要求1-8中任一项所述的冻干制剂，其中柠檬酸盐缓冲剂包括无水柠檬酸和无水柠檬酸钠。10.如权利要求9所述的冻干制剂，其中基于所述冻干制剂的总重量，无水柠檬酸的存在量为约2％至约10％。11.如权利要求9或10所述的冻干制剂，其中基于所述冻干制剂的总重量，无水柠檬酸的存在量为约5％至约8％。12.如权利要求9-11中任一项所述的冻干制剂，其中基于所述冻干制剂的总重量，无水柠檬酸的存在量为约6％至约8％。13.如权利要求9所述的冻干制剂，其中基于所述冻干制剂的总重量，无水柠檬酸的存在量为约6.41％。14.如权利要求9所述的冻干制剂，其中基于所述冻干制剂的总重量，无水柠檬酸钠的存在量为约2％至约15％。15.如权利要求9或14所述的冻干制剂，其中基于所述冻干制剂的总重量，无水柠檬酸钠的存在量为约4％至约10％。16.如权利要求14或15所述的冻干制剂，其中基于所述冻干制剂的总重量，无水柠檬酸钠的存在量为约6.37％。17.如权利要求1-16中任一项所述的冻干制剂，其中所述增量剂选自甘露醇、磺丁基醚-β-环糊精、β-环糊精、羟丙基β-环糊精和甲基化β-环糊精。18.如权利要求1-17中任一项所述的冻干制剂，其中所述增量剂为羟丙基β-环糊精。19.如权利要求1-18中任一项所述的冻干制剂，其中基于所述冻干制剂的总重量，所述增量剂的存在量为约70％至...
【专利技术属性】
技术研发人员：许浩华，朴玉，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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