制造用于氧化敏感制剂的稳定的、即用型输液袋的方法技术

提供了一种用于在易氧化的活性药物成分(API)的药物溶液的湿热灭菌期间最小化最高降解产物的形成的方法，其中在配制期间水不被脱氧并且不使用氮气层，或者将制剂在环境条件下储存在聚合物袋中并高压灭菌。胃肠外药物产品中的最高降解产物小于胃肠外药物产品中的易氧化的API的标示量的0.1重量%。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制造用于氧化敏感制剂的稳定的、即用型输液袋的方法专利
本专利技术涉及制造氧化敏感药物制剂的稳定的即用型制剂的方法，所述方法在制剂的制造过程中无需对媒介物脱氧或无需使用氮气层。在根据本文公开的方法制备的制剂中，即使在环境条件下产生的最高杂质的量也显著低于在玻璃瓶中高压灭菌并用氮气鼓泡以产生低于2ppm的溶解氧水平的对乙酰氨基酚溶液。专利技术背景本文公开的药物产品涉及稳定的即用型胃肠外药物产品，其通过将包含活性药物成分(API)的药物溶液在柔性输液袋中湿热灭菌而制备，其中药物产品中的API易于被环境氧气、光线或湿气氧化，其中药物产品的制造不涉及在制剂的造过程中使用媒介物的脱氧或使用氮气层。无机和有机化合物的氧化通过电子的损失和氢分子的损失而发生。醇、醛、酮、炔烃、烯烃、硫化物、硫醇、羧酸、苯偶姻、酚、醌、烷基苯、亚胺、环氧化物、儿茶酚、醚和有机金属化合物是可氧化官能团的例子。这些官能团存在于药物化合物如对乙酰氨基酚、乙酰半胱氨酸、硫酸阿米卡星、盐酸多巴胺、盐酸异丙嗪、利奈唑胺中以及如氨基酸等化合物类别中。对乙酰氨基酚，也被称为扑热息痛或N-(4-羟基苯基)乙酰胺，是一种广泛用于各种途径的非甾体类镇痛药和解热药，并且如下式所示来表示。通过静脉内途径施用的对乙酰氨基酚比口服或直肠对乙酰氨基酚制剂具有更快的起效并导致更可预测的药代动力学。在一项其中6名成年志愿者接受静脉内、口服和直肠对乙酰氨基酚的研究中，观察到的平均静脉内Cmax分别是通过口服途径和直肠途径施用的几乎两倍和四倍。静脉内治疗组显示出持续较好的起效和较高的峰值血浆和脑脊液(CSF)最大浓度值，且变异性较口服或直肠施用后更小。静脉内对乙酰氨基酚的一个优点是静脉内对乙酰氨基酚可以在手术前或手术过程中施用，这允许在术后期的早期开始有效的镇痛治疗。静脉内对乙酰氨基酚似乎避免首过肝脏暴露和通过门静脉循环的代谢，这可以降低肝损伤的可能性。在治疗性给药的情况下，例如，每天最高达4,000毫克，静脉内对乙酰氨基酚很少与肝毒性相关并且已显示安全用于某些具有潜在肝脏病症的患者。尽管如此，根据其处方信息，静脉内对乙酰氨基酚在具有严重肝损伤或严重活动性肝病的患者中是禁忌的。对乙酰氨基酚注射剂的优点在本领域中是公知的。对乙酰氨基酚是对氨基苯酚衍生物，其通过用乙酸酐将对氨基苯酚乙酰化来合成。对乙酰氨基酚可以在升高的温度下和在酸性介质或碱性介质存在下水解为对氨基苯酚。对氨基苯酚是对乙酰氨基酚制剂中的主要杂质，其可以在对乙酰氨基酚的储存或合成期间形成。据报道，对氨基苯酚可以引起肾毒性和致畸性；因此，应严格控制对氨基苯酚的量。美国和英国药典将对乙酰氨基酚物质中对氨基苯酚的量限制在0.005%w/w。对乙酰氨基酚在水溶液中的降解既是酸催化的反应又是碱催化的反应。它关于对乙酰氨基酚的浓度是一级且关于氢和羟离子浓度是一级。对乙酰氨基酚在pH5和pH6的缓冲溶液中的半衰期分别计算为19.8年和21.8年。在pH2时，半衰期为0.73年，且在pH9时，半衰期为2.28年，且中间值在中间pH下。在药物中配制对乙酰氨基酚时，需要将介质的pH保持在约5至约6之间以使产品的贮存期限最大化。Dietlin和Fredj的美国专利号6,028,222描述了通过使用自由基清除剂和/或自由基拮抗剂，并通过使惰性气体鼓泡通过水性溶剂以从介质中除去氧气以维持制剂的稳定性并防止制剂中的对乙酰氨基酚的氧化而制备的对乙酰氨基酚分散体。美国专利申请公开号20040054012公开了一种用于获得易氧化的酚性活性物质的水性制剂的方法。这些制剂通过用至少一种惰性气体鼓泡和/或置于真空下来制备。将这些制剂保持在惰性气体气氛下或者在惰性气体下填充进先前通过用惰性气体注气和通过加入抗氧化剂而清除空气的瓶子中。美国专利申请公开号20140303254公开了用于在易氧化的API的药物溶液的湿热灭菌过程中使最高降解产物的形成最小化的方法，其中使API与脱氧水混合以制备非无菌药物溶液。将非无菌的药物溶液填充到可湿热灭菌的柔性输液袋中，并且将具有非无菌的药物溶液的输液袋在约0.2巴至约1.2巴的预设空气超压下进行最终湿热灭菌以获得胃肠外药物产品。最终灭菌是热稳定的API的灭菌的可选方法。为了实现非无菌药物溶液的无菌性，必须在高压釜中对非无菌药物溶液进行灭菌，以获得非无菌药物溶液中微生物生物负荷量的最少6个对数减少。每个对数减少(10−1)代表微生物生物负荷量减少90％。因此，理论上显示实现“6个对数减少”(10−6)的方法将使微生物生物负荷量从一百万个生物体(106)减少到非常接近于零。通常使用过量杀灭循环为关键产品如胃肠外溶液、可植入设备等提供无菌性的最大保证。通过在100kPa(15psig)在121°C.(250°F.)至少15分钟或在100kPa(15psig)在134°C.(273°F.)至少3分钟地对非无菌药物溶液灭菌实现6个对数减少。如果非无菌药物溶液和器械包装在外包装内，通常需要额外的灭菌时间，因为它们可能需要更长的时间才能达到所需的灭菌温度。对乙酰氨基酚API易于氧化。对乙酰氨基酚在氧气存在下的高压釜循环导致形成二聚体和聚合物杂质，其中对乙酰氨基酚药物溶液的pH为约5至约6。为了最小化最终灭菌过程中API的降解和杂质的产生，已采取不同的方法。在一种方法中，用于配制对乙酰氨基酚的水被脱氧并且此后对乙酰氨基酚药物溶液在抗氧化剂的存在下在不透氧气的玻璃瓶中被最终灭菌。通常，用于胃肠外施用给患者血流的液体已被包装在玻璃容器中。然而，玻璃容器的制造和运输具有挑战性。工业界已经努力寻找替代的聚合物材料，其比玻璃消耗资源更少、更便宜并且更易于处理。一般来说，在将易氧化的API加工成胃肠外剂型期间，API通过API在最终的湿热灭菌过程中暴露于热而发生降解。胃肠外制剂的ICH指南要求鉴定未知杂质。杂质的最大可允许量取决于日剂量的浓度。例如，如果日剂量为1-10毫克，鉴定极限为API的0.5重量％；如果日剂量大于每日2克，则鉴定极限为API的0.1重量％。在湿热灭菌循环中，通常将空气超压设定在约1.3巴至约1.4巴，以防止在灭菌期间柔性输液袋中的内容物(包括药物溶液)膨胀和炸裂柔性输液袋。而且，在空气超压设定为约1.4巴的易氧化API的湿热灭菌周期中，易氧化API的降解可以超过胃肠外剂型中的药物产品中的易氧化API的标记量的0.1重量％。常规制剂和方法使用几种赋形剂和包装来稳定制剂，但未能解决最终灭菌期间API的降解。因此，对减少易氧化制剂在最终湿热灭菌过程中的降解存在长期已知但仍未解决的需求。此外，需要包含在柔性输液袋中的稳定的、易氧化的药物溶液。此外，需要一种用于制造在柔性输液袋中的稳定的、即用型易氧化的药物产品的方法，所述柔性输液袋避免或减少在最终湿热灭菌期间易氧化的API的氧化和降解。从现有技术中理解到，对于对乙酰氨基酚的液体制剂，需要制剂脱氧、应用惰性气体层或氮气净化以在灭菌期间和之后保持对乙酰氨基酚的液体制剂的稳定性。对于一种制造在柔性输液袋中的稳定的、即用型易氧化的药物产品，而在制剂的制备期间或之后不使用惰性气体或将惰性气体引入制剂中的方法存在长期已知但仍未解决的需求。专利技术详述提供本概述是为了以简化的形式介绍选择的概念，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制造药学上可接受的产品的方法，所述药学上可接受的产品包含可在可湿热灭菌的容器中湿热灭菌的易氧化的活性药物成分(API)，所述方法包括：灭菌包含溶解在水中的易氧化的API的药物溶液，所述药物溶液包含在可湿热灭菌的容器中，所述湿热灭菌在约0.2巴至约1.2巴的空气超压下进行，以获得具有小于所述易氧化的API的标示量的0.1重量%的降解的胃肠外药物产品，其中所述可湿热灭菌的容器是由塑料材料制成的柔性输液袋，并且其中在配制期间水不被脱氧并且不使用氮气层，或者在高压灭菌之前将制剂在环境条件下储存在聚合物袋中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.05 US 62/2915891.一种制造药学上可接受的产品的方法，所述药学上可接受的产品包含可在可湿热灭菌的容器中湿热灭菌的易氧化的活性药物成分(API)，所述方法包括：灭菌包含溶解在水中的易氧化的API的药物溶液，所述药物溶液包含在可湿热灭菌的容器中，所述湿热灭菌在约0.2巴至约1.2巴的空气超压下进行，以获得具有小于所述易氧化的API的标示量的0.1重量%的降解的胃肠外药物产品，其中所述可湿热灭菌的容器是由塑料材料制成的柔性输液袋，并且其中在配制期间水不被脱氧并且不使用氮气层，或者在高压灭菌之前将制剂在环境条件下储存在聚合物袋中。2.权利要求1的方法，其中所述可湿热灭菌的容器是由塑料材料制成的柔性输液袋，其中所述塑料材料是环烯属聚合物、聚丙烯聚合物、聚氯乙烯聚合物及其任何组合中的一种。3.权利要求1的方法，其中所述可湿热灭菌的容器的填充体积为约20ml至约1000ml。4.权利要求1的方法，其中所述具有可氧化官能团的药物溶液包含醇、醛、酮、炔烃、烯烃、硫化物、硫醇、羧酸、苯偶姻、酚、醌、烷基苯、亚胺、环氧化物和有机金属化合物。5.权利要求1的方法，其中所述易氧化的API选自对乙酰氨基酚、乙酰半胱氨酸溶液、硫酸阿米卡星、盐酸多巴胺、盐酸异丙嗪、利奈唑胺和催产素。6.权利要求1的方法，其中所述药物溶液是对乙酰氨基酚溶液。7.权利要求6的方法，其中所述对乙酰氨基酚溶液是基于水的等张溶液。8.权利要求6的方法，其中所述对乙酰氨基酚溶液含有约2mM至约500mM的缓冲剂。9.权利要求8的方法，其中所述对乙酰氨基酚溶液的pH为约5至约6。10.权利要求8的方法，其中所述缓冲剂选自乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、马来酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、邻苯二甲酸盐缓冲剂、甲酸盐缓冲剂、tris缓冲剂及其任何组合。11.权利要求1的方法，其中将所述可湿热灭菌的容器封装在一个或多个外包装内。12.权利要求11的方法，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：T欣戈拉尼，SC库纳哈拉朱，T马尔肯，S佩加弗，
申请(专利权)人：因诺制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US