一种二芳基喹啉化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种二芳基喹啉化合物的制备方法，以6‑溴‑2‑甲氧基喹啉和取代苯甲醛为起始原料，经过加成，还原，取代，再加成的方法得到目标产物，该化合物在药物化学领域具有广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种二芳基喹啉化合物的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及二芳基喹啉衍生物。
技术介绍
二芳基喹啉化合物在结核病治疗上应用广泛，是一种很好并且有潜力的新药，随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，一般性传染病逐渐被控制，尽管对结核病的治疗和免疫预防已取得了很大的进展，但结核病依然是主要的传染疾病。虽然能治愈，但至少需要6～9个月，这种长时间的治疗易导致患者的依从性差，并产生明显的毒性和耐药性。现有技术(WO2017155909A1)公开了一种二芳基喹啉化合物的制备方法，具体是以取代芳基酸为原料，还原得到醇，再卤代得到卤化物，6-溴-2-甲氧基喹啉经丁基锂得到6-溴-2-甲氧基-硼酸，然后6-溴-2-甲氧基-硼酸再与卤化物得到中间体，然后再经过氰基得到氰基取代化合物，最后经过LDA作用得到二芳基喹啉衍生物。其缺点是制备路线复杂，过程繁琐，原料昂贵成本较高，产率低。
技术实现思路
为解决上述缺陷，本专利技术提供了一种具有通式I的二芳基喹啉类化合物及其制备方法，以6-溴-2-甲氧基喹啉和取代苯甲醛为起始原料，经过四甲基哌啶锂反应得到仲醇III，再经三异丙基硅烷还原仲羟基为亚甲基得到化合物II，化合物II中Br原子被Zn(CN)2中的氰基取代得到化合物II,最后经四甲基哌啶锂反应得到目标产物I。本专利技术的二芳基喹啉化合物的结构式(I)如下：R＝烷氧基，F,Cl，两个手性中心不区分，R优选代表2-乙氧苯基或4-氯基苯基。优选的化合物结构式如下：本专利技术的另一方面提供了制备通式I所述的化合物的方法，其包括如下步骤：1)6-溴-2-甲氧基喹啉与芳基醛反应生成化合物IV；2)化合物IV发生还原反应生成化合物III；3)化合物III发生取代反应生成化合物II；4)化合物II发生亲核反应生成化合物I；所述步骤1)的反应条件为：四氢呋喃为溶剂，加入取代芳基醛，四甲基哌啶锂(LTMP)，-40℃反应2小时；所述步骤2)的反应条件为：四氢呋喃为溶剂，室温下加入三异丙基硅烷，50℃反应2小时；所述步骤3)的反应条件为：N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入四(三苯基膦)钯，加入氰化锌，加热到90℃条件下反应8小时；所述步骤4)的反应条件为：四氢呋喃为溶剂，加入2，6-二甲氧基吡啶衍生物，四甲基哌啶锂(LTMP)，-40℃下反应2小时；上述步骤的合成路线如图1所示，其中，R＝烷氧基，F,Cl，两个手性中心不区分。附图说明图1是二芳基喹啉化合物的合成流程图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术所述的通式I所示的化合物的结构和制备方法作进一步阐述，但不限制本专利技术。制备实施例实施例1化合物I-1的制备将化合物V(23.8g,0.1mol)加入到三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加2-甲氧基苯甲醛(13.6g,0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1.5h,TLC点板监测原料斑点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，静置分层，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物IV-1，22.5g，收率62％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.32(s,1H),8.03(d,1H),8.02(d,1H),7.95(s,1H),7.28(d,1H),7.01(7,1H),6.93(d,1H),6.92(t,1H),6.89(s,1H),6.16(s,1H),4.03(s,3H),3.72(s,3H)；ESI/MS：m/z＝375(M+H)+。将化合物IV-1(37.3g，0.1mol)加入到四氢呋喃100mL中，加入三氟乙酸(13.6g，0.12mol)，加入三异丙基硅烷(31.6g，0.2mol)，升温至50℃反应2小时，TLC点板监测原料斑点消失，减压浓缩除去四氢呋喃，滴加饱和碳酸钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，分层，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用过柱(二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:1)得到白色固体化合物III-1，28.6g，收率80％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.30(s1H),8.02(d,1H),7.98(d,1H),7.84(s,1H),7.18(d,1H),6.97-6.85(m,3H),4.03(s,3H),3.99(s,2H),3.72(s,3H)；ESI/MS：m/z＝359(M+H)+。将化合物III-1(35.8g，0.1mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺100mL中，再加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol)，加入氰化锌(23.4g,0.2mmol),加热至90℃，反应8小时，TLC点板监测原料斑点消失，减压浓缩除去大部分溶剂，加水，乙酸乙酯，萃取，分液，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体II-1，28.5g，收率84％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.89(s1H),8.04(d,1H),7.97(s,1H),7.41(d,1H),7.18(d,1H),6.97-6.85(m,3H),4.03(s,3H),3.99(s,2H),3.72(s,3H)；ESI/MS：m/z＝305(M+H)+。将化合物II-1(30.4g，0.1mol)加入到三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加(23.8g，0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1.5h,TLC点板监测原料斑点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，静置分层，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物,过柱子(乙酸乙酯)得到白色产物I-1，41.0g，收率77％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.88(s1H),8.07(d,1H),7.99(s,1H),7.42(d,1H),7.12(t,1H),6.93-6.85(m,3H),5.52(s,1H),5.11(s,2H),4.34(s,1H),4.03(s,3H),3.80(s,6H),3.72(s,3H),2.43(t,2H),2.15(s,6H),1.82(t,2H)；ESI/MS：m/z＝543(M+H)+。实施例2化合物I-2的制备将化合物V(23.8g,0.1mol)加入到三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加4-乙氧基苯甲醛(15.0g,0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1.5h,TLC点板监测原料斑点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，静置分层，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物IV-2，30.6g，收率78％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.32(s,1H),8.03(d,1H本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种二芳基喹啉化合物的制备方法，其制备流程如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种二芳基喹啉化合物的制备方法，其制备流程如下所示：其中，R＝烷氧基，F,Cl，两个手性中心不区分，其特征在于，步骤1，6-溴-2-甲氧基喹啉与取代苯甲醛反应生成化合物IV；步骤2，化合物IV发生还原反应生成化合物III；步骤3，化合物III发生取代反应生成化合物II；步骤4，化合物II发生加成反应生成化合物I。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤1的反应条件为：四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂，加入取代苯甲醛，四甲基哌啶锂(LTMP)，-80℃到-40℃反应2-5小时；所述步骤2的反应条件为：四氢呋喃或者乙醇为溶剂，室温下加入三异丙基硅烷，50℃-80℃反应2-5小时；所述步骤3的反应条件为：N,N-二甲基甲酰胺或1，4二氧六环为溶剂，加入四(三苯基膦...

【专利技术属性】
技术研发人员：金艳娟，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43