多肽刺激免疫系统的用途技术方案

提供使用基于肽的化合物来治疗免疫缺陷的方法。

Use of peptides to stimulate the immune system

A method of treating immunodeficiency using peptide based compounds is provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多肽刺激免疫系统的用途专利
本专利技术涉及使用特定的基于肽的化合物在受试者中诱导或刺激免疫应答的组合物和方法。本专利技术对于刺激CD4T细胞特别有效并且可以用于治疗HIV感染的患者。专利技术背景CD4T淋巴细胞在控制免疫系统(细胞和体液应答两者)方面发挥着重要作用，并且在各种疾病状况如癌症或传染性疾病中至关重要。在与HIV发病机制相关的免疫疾病期间，实际感染所有CD4T细胞的少于0.5％(如外周血中测量)，但绝大多数CD4T细胞显示出主要的调节功能失调。未感染的CD4T淋巴细胞逐渐失去其功能，成为无反应性的(anergic)，并且它们的数量减少，从而导致CD4淋巴细胞减少。无反应性和淋巴细胞减少是表征HIV感染患者的免疫缺陷的标志。这些现象背后的机制从未被充分地阐明(1)。免疫激活和炎症也在HIV发病机制中起到关键作用(2,3)。本专利技术人先前报道了自人血浆鉴定、分离和表征负责CD4T细胞活化的这种异常状态的蛋白质，其命名为sPLA2G1B(WO2015/097140)。本专利技术涉及能够抑制sPLA2G1B并刺激有此需要的受试者中的免疫系统的特定肽的用途。更具体地，本专利技术人选择了表现出有力的sPLA2G1B抑制效果的一组特定的基于肽的化合物。本专利技术人已经证明，这些化合物能够完全中和来自病毒血性HIV感染患者的血清诱导从健康供体纯化的CD4淋巴细胞中的异常和致病性应答的能力，并且从而能够恢复HIV感染受试者中的CD4T细胞功能。专利技术概述本专利技术的一个目的涉及用于刺激或诱导受试者中免疫应答的方法，其包括将受试者暴露于通式A的化合物或其盐，酯，水化物，外消旋体，对映体，前药或代谢物。本专利技术的另一目的涉及治疗受试者的免疫缺陷病症的方法，其包括将受试者暴露于通式A的化合物或其盐，酯，水化物，外消旋体，对映体，前药或代谢物。本专利技术的另一个目的涉及通式A的化合物或其盐，酯，水化物，外消旋体，对映体，前药或代谢物在制备用于诱导或刺激免疫应答或用于治疗受试者中的免疫缺陷病症的药物中的用途。本专利技术的另一个目的涉及通式A的化合物或其盐，酯，水化物，外消旋体，对映体，前药或代谢物，用于诱导或刺激免疫应答或治疗受试者中的免疫缺陷病症的方法。本专利技术特别适用于治疗免疫缺陷受试者或需要刺激免疫的受试者(例如，患有传染病或癌症的受试者)。在这方面，本专利技术的具体目的在于治疗受试者的传染性疾病的方法，其包括向受试者施用通式A的化合物或其盐，酯，水化物，外消旋体，对映体，前药或代谢物。本专利技术的一个更具体的实施方案涉及治疗感染HIV的受试者中的AIDS的方法，该方法包括对所述受试者施用通式A的化合物或其盐，酯，水化物，外消旋体，对映体，前药或代谢物。另一方面，本专利技术涉及药物组合物，其包含(i)通式A的化合物或其盐，酯，水化物，外消旋体，对映体，前药或代谢物和(ii)其他抗病毒剂或抗癌剂。本专利技术可以用于任何哺乳动物，包括人和非人动物，例如但不限于驯养动物(例如牛，棉羊，猫，狗和马)，非人灵长类(例如猴)，兔和啮齿类(例如小鼠和大鼠)。它特别适用于人受试者。它可以用于增加任何哺乳动物的免疫应答，并且它特别适用于在免疫抑制型(immuno-depressed)受试者中诱导有力的CD4-T细胞活性。附图简述图1：肽I抑制sPLA2G1B：首先将重组PLA2G1B(75nanoM)暴露至指定浓度的肽I30分钟(mn)。然后将混合物应用于材料和方法中所述的生物测定(biossay)中。通过STED显微镜检查测量对IL-7诱导的磷酸STAT5核转位的％抑制。图2：肽I的IC50的计算：通过Prism软件分析实验数据以精确计算IC50。图3：肽I恢复CD4淋巴细胞的活性：将从健康供体纯化的CD4淋巴细胞暴露于来自病毒血性HIV病毒感染患者的以1％或3％稀释的血清。这种暴露导致对IL-7诱导的pSTAT5的核移位的完全抑制。在15μM时，肽I完全逆转这种抑制，从而恢复CD4功能。测试五份血清，并且以中值+/-SD给出结果。专利技术详述本专利技术涉及用于调节有此需要的受试者中的免疫系统的组合物和方法。本专利技术更具体地提供了用于刺激免疫应答或系统的组合物和方法，特别是在免疫抑制或免疫缺陷的受试者中。本专利技术公开了特定肽完全中和PLA2G1B介导的异常和致病性CD4T淋巴细胞的显著能力。值得注意的是，发现这些化合物的效果对存在于患者血浆中的PLA2GIB比对包含在无血清缓冲液中的重组酶甚至更有力。因此，此类化合物代表了用于刺激人受试者中的免疫系统，并且更具体地，用于治疗HIV感染患者的新的且有力的试剂。在感染过程期间早期施用，它们可以防止进化为免疫疾病并防止免疫缺陷的出现。后期给予，例如与高活性抗逆转录病毒疗法(HighlyActiveAnti-RetroviralTherapy)(HAART)一起给予，它们促进功能性免疫系统的恢复，从而导致通过免疫系统控制HIV的感染。因此，本专利技术的一个目的涉及用于刺激或诱导受试者中免疫应答的方法，其包括将受试者暴露于通式A的化合物或其盐，酯，水化物，外消旋体，对映体，前药或代谢物。本专利技术的另一目的涉及治疗受试者中的免疫缺陷病症的方法，其包括将受试者暴露于通式A的化合物或其盐，酯，水化物，外消旋体，对映体，前药或代谢物。本专利技术的另一个目的涉及通式A的化合物或其盐，酯，水化物，外消旋体，对映体，前药或代谢物在制备用于诱导或刺激免疫应答或用于治疗受试者中的免疫缺陷病症的药物中的用途。本专利技术还涉及通式A的肽在受试者中刺激或恢复CD4T细胞中的用途。通式A的肽通式A的肽表示包含序列AA1-Leu-AA3-AA4-AA5或由序列AA1-Leu-AA3-AA4-AA5组成的肽，其中：AA1表示Phe，Leu，正亮氨酸，色氨酸，2-萘基丙氨酸(2NapA)或1-萘基丙氨酸(1NapA)；AA3表示Ser，Thr或Cys，AA4表示Tyr，2-萘基丙氨酸(2NapA)，1-萘基丙氨酸(1NapA)，二苯基丙氨酸，7-羟基四氢异喹啉(7HTiq)或四氢异喹啉(Tiq)，和AA5表示Lys，Arg或瓜氨酸，通式A的肽已由Churchetal.,JBC276(35)(2001)33156描述为人IIA型分泌型磷脂酶A2(sPLA2-GIIA)的抑制剂。然而，据报道这些肽对GIIA是相当选择性的，而对例如猪sPLA2-GIB没有影响。令人惊讶的是，本专利技术人发现通式A的肽是sPLA2-GIB的有力抑制剂并对免疫系统，特别是CD4T淋巴细胞显示刺激效应。更具体地，专利技术人已经发现这些肽能够完全中和HIV感染受试者中sPLA2GIB介导的CD4的无反应性，这完全是未知的。用于本专利技术的优选肽是包含序列AA1-Leu-Ser-AA4-AA5的肽，或其药学上可接受的盐，水化物或前药，其中：AA1表示Phe，Leu，正亮氨酸，色氨酸，2-萘基丙氨酸(2NapA)或1-萘基丙氨酸(1NapA)，更优选Phe或2-萘基丙氨酸(2NapA)。AA4表示Tyr，2-萘基丙氨酸(2NapA)，1-萘基丙氨酸(1NapA)，二苯基丙氨酸，7-羟基四氢异喹啉(7HTiq)或Tiq，更优选Tyr或2NapA；和AA5表示Lys，Arg或瓜氨酸，优选Lys或Arg。在本专利技术的肽中，氨基酸可以是D或L本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含序列AA1‑Leu‑AA3‑AA4‑AA5的肽或其盐、酯、水化物、外消旋体、对映异构体、前药或代谢物，用于在有此需要的受试者中诱导或刺激免疫应答，其中：AA1表示Phe、Leu、正亮氨酸、色氨酸、2‑萘基丙氨酸(2NapA)或1‑萘基丙氨酸(1NapA)；AA3表示Ser、Thr或Cys，AA4表示Tyr、2‑萘基丙氨酸(2NapA)、1‑萘基丙氨酸(1NapA)、二苯基丙氨酸、7‑羟基四氢异喹啉(7HTiq)或四氢异喹啉(Tiq)；和AA5表示Lys、Arg或瓜氨酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.09 EP 15306597.41.包含序列AA1-Leu-AA3-AA4-AA5的肽或其盐、酯、水化物、外消旋体、对映异构体、前药或代谢物，用于在有此需要的受试者中诱导或刺激免疫应答，其中：AA1表示Phe、Leu、正亮氨酸、色氨酸、2-萘基丙氨酸(2NapA)或1-萘基丙氨酸(1NapA)；AA3表示Ser、Thr或Cys，AA4表示Tyr、2-萘基丙氨酸(2NapA)、1-萘基丙氨酸(1NapA)、二苯基丙氨酸、7-羟基四氢异喹啉(7HTiq)或四氢异喹啉(Tiq)；和AA5表示Lys、Arg或瓜氨酸。2.权利要求1中使用的肽或其盐、酯、水化物、外消旋体、对映异构体、前药或代谢物，其中：AA1表示Phe或2NapA；AA3表示Ser，AA4表示Tyr或2NapA，和AA5表示Lys或Arg。3.权利要求1或2中使用的肽，其是环状的。4.权利要求1至3中任一项中使用的肽或其盐、酯、水化物、外消旋体、对映异构体、前药或代谢物，所述肽为环(2-萘基Ala)-Leu-Ser-(2-萘基Ala)-Arg。5.权利要求1-4中任一项的肽，其用于诱导或刺激所述受试者中的CD4T细胞。6.权利要求1至5中任一项中使用的肽，其中所述受试者是免疫缺陷的或免疫抑制的。7.权利要求1至6中任一项中使用的肽，其中所述受试者患有传染病。8.权利要求7中使用的肽，其中所述受试者患有病毒感染。9.前述权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：B塔马里特，J特泽，
申请(专利权)人：迪亚库雷特公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR