用于在药物中使用的胶体颗粒制造技术

本发明专利技术提供一种包含胶体颗粒的、用于在药物中使用的组合物，其中，所述胶体颗粒包含约0.5‑20摩尔百分比的、用生物相容性亲水聚合物衍生化的两亲性脂质，其中所述组合物不含任何药物活性剂。

Colloidal particles used in medicine

The present invention provides a composition comprising colloidal particles for use in medicines, wherein the colloidal particles comprise an amphiphilic lipid derived from a biocompatible hydrophilic polymer with a percentage of about 0.5 to 20 moles, wherein the composition does not contain any pharmaceutical active agent.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于在药物中使用的胶体颗粒
本专利技术涉及用于在药物中使用的胶体颗粒。
技术介绍
患者中的许多疾病的特征在于内源性因子或激素在血液或细胞外环境中的次优水平。患者具有低水平的循环内源性因子或激素，这不足以向细胞、组织或器官提供必要水平的生物作用或信号传导。患者的特征可以是患有轻度形式的所讨论的疾病。例如，具有低于1％的活性因子VIII的个体可归类为具有严重血友病A，具有1-5％的活性因子VIII的个体归类为具有中度血友病A，以及具有5-40％正常水平的凝血活性因子VIII的个体归类为具有轻度血友病A。传统上通过让患者接受常规剂量的因子或激素的替代疗法来治疗以缺乏或不足量的内源性因子或激素为特征的疾病。然而，具有轻度到中度形式的疾病的受试者不需要与没有或几乎没有所讨论的内源性因子或激素的患者相同剂量的用于治疗这种病症的治疗组合物。如在治疗任何疾病时一样，避免给患者开过高剂量的药是很重要的，因为许多治疗剂会引起显著毒性。替代疗法的其他问题包括通过在患者体内形成自身抗体而对替代因子或激素形成“抗性”。替代疗法旨在通过给药外源版本的因子或激素来修复内源性因子或激素的生物功能，所述外源版本的因子或激素可通过多种手段制备，包括化学合成、重组DNA技术、来自同种异体供体的捐献或从尸体来源的分离。例如，血友病的治疗依赖于血液因子的给药，糖尿病的治疗使用胰岛素。这些疗法已经使用了具有各种不同的制剂和给药途径的所讨论的药剂的各种来源。然而，从供体来源获得的因子和激素会带来污染风险，并且合成的制备途径的成本很高。该方法的例子可见于用外源性血液因子治疗血友病中。通常，已将血液因子制备为用于静脉给药的药物组合物。该组合物基于活性蛋白质，常偶联至诸如聚乙二醇(PEG)的聚合物以提高循环半衰期。因此，PEG化血液因子作为治疗剂的静脉给药是很好理解且广泛接受的。裸露的(即未偶联的和未经修饰的)血液因子(例如因子VIII和因子IX)物质的脂质体制剂也是已知的，例如参见WO95/04524。WO99/55306中描述了包含通过聚乙二醇的存在而修饰的因子VIII和脂质体的药物组合物，其中血液因子未包封在脂质体中。然而，该制剂制备为用于静脉给药。WO2004/091723中描述了其他蛋白质的额外制剂，其中该蛋白质包括凝血因子。该蛋白质据称通过与存在于脂质体表面上的聚乙二醇的相互作用，以非共价方式结合至脂质体。然而，根据该文献的实施例制备的凝血因子的制剂也用于静脉给药。WO2011/135307和WO2011/135308中分别展示了作为与PEG的偶联物存在的血液因子(因子VIII和因子VIIa)的制剂的其他示例，其中制备的实际制剂用于静脉给药。WO2013/156488还描述了用于皮下给药的修饰的治疗剂的剂型，包括血液因子例如因子VIII(FVIII)和因子VIIa(FVIIa)。还发现血液因子因子VIII能够与PEG化的脂质体联合，即血液因子未包封在脂质体内(BaruetalThromb.Haemost,93,pages1061-1068,(2005))。然而，FVIII的组合物仅制备为用于静脉给药的制剂。Pengetal在TheAAPSJournal,14(1),pages25-42(2011)中的进一步研究公开了基于包封在脂质体中的FVIII的替代方法，随后通过在制备后向脂质体中被动地添加PEG而将脂质体PEG化。在Pengetal的一个实验中，皮下(SC)给药脂质体制剂以探究免疫原性，但没有暗示该给药的治疗目的。在Pengetal中，还特别提到了Baruetal(2005)的论文以及Baruetal的“将FVIII暴露于诸如蛋白酶和IgGs的血浆组分”的方法的叙述。根据Baruetal(2005)的方法制备的含有重组因子VIII的脂质体已经静脉给药于受试者(SpiraetalBlood,108(12),pages3668-3673(2012))。因此，对于患有轻度到中度形式的这种疾病的患者来说，以不一定需要所讨论的因子或激素的外部来源的方式来补充该因子或激素的内源水平的手段是优选的。
技术实现思路
根据本专利技术，提供一种包含胶体颗粒的、用于在药物中使用的组合物，所述胶体颗粒包含约0.5至20摩尔百分比的、用生物相容性亲水聚合物衍生化的两亲性脂质。该组合物由不存在任何其他药物活性剂的胶体颗粒组成。该药物活性剂定义为对受试者的身体具有药理作用的药品、物质、分子或化合物。包含本专利技术的胶体颗粒的组合物可用于治疗特征为受试者中的内源性因子或激素水平不足的受试者的疾病。该疾病可能是由于与内源性因子或激素的产生有关的基因的功能丧失或功能部分丧失造成的。因此，本专利技术的组合物为内源性生物活性多肽或蛋白质的活性提供保护和延长。本专利技术提供对疾病或病情的治疗，无需给药经过或未经过进一步衍生化的外源性蛋白质。在局部给药组合物的情况下，本专利技术还意味着受试者不需要像常规疗法那样接受任何注射以维持治疗有效循环水平的生物活性多肽或蛋白质。如果受试者已经定期接受生物活性多肽或蛋白质的外源性注射，则该组合物将延长多肽或蛋白质在体内的寿命，使这种多肽或蛋白质的给药剂量减少、剂量之间的间隔增加或者兼具两种益处的组合。该疾病可以选自血液因子疾病、内分泌紊乱或激素缺乏症。血液因子疾病可以是血友病(血友病A、B或C)、血管性血友病、因子V缺乏症、因子X缺乏症、因子XII缺乏症。内分泌紊乱可以是肢端肥大症、艾迪生氏病(Addison’sDisease)、库欣综合征(Cushing’sSyndrome)、德奎尔万氏甲状腺炎(DeQuervain’sThyroiditis)、肥胖症、糖尿病(1型糖尿病或2型糖尿病)、尿崩症、甲状腺肿、格雷夫斯病(Graves’Disease)、生长障碍、生长激素缺乏症、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’sThyroiditis)、高血糖症、甲状旁腺功能亢进症、低血糖症、甲状旁腺功能减退症、低睾酮、更年期、骨质疏松症、甲状旁腺疾病、垂体功能障碍、多囊卵巢综合征、前驱糖尿病、特纳综合征。胶体颗粒可以基本上是中性的，并且聚合物可以基本上不带净电荷。胶体颗粒的平均粒径可以为约0.03至约0.4微米(μm)，例如平均粒径为约0.1微米(μm)。在此范围内的平均粒径可增加颗粒在体内的循环时间并防止其被网状内皮系统(RES)吸附。如本领域所熟知的，本专利技术的胶体颗粒通常为脂质囊泡或脂质体的形式。除非文中另有规定，否则本说明书中提及胶体颗粒时包括脂质体和脂质囊泡。在胶体颗粒中，两亲性脂质可以是来自天然或合成来源的磷脂。两亲性脂质可包含约0.5至约20摩尔百分比(％)的颗粒，例如约1至20％，或约1至6％，或约3％。“两亲性脂质”是指包括亲水区和疏水区的物质，例如磷脂。两亲性脂质可以是两性离子磷脂、两性离子脂质、具有净负电荷的脂质和具有净正电荷的脂质。例如，两亲性脂质包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、大豆磷脂(大豆卵磷脂)、鸡蛋卵磷脂、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、酰基三甲基铵丙烷、二酰基二甲基铵丙烷、硬脂胺、乙基磷脂酰胆碱等。大豆卵磷脂主要是天然存在的磷脂的组合；磷脂酰胆本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含胶体颗粒的、用于在药物中使用的组合物，其特征在于，所述胶体颗粒包含约0.5‑20摩尔百分比的、用生物相容性亲水聚合物衍生化的两亲性脂质，其中所述组合物不含任何药物活性剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.14 GB 1518172.01.一种包含胶体颗粒的、用于在药物中使用的组合物，其特征在于，所述胶体颗粒包含约0.5-20摩尔百分比的、用生物相容性亲水聚合物衍生化的两亲性脂质，其中所述组合物不含任何药物活性剂。2.根据权利要求1所述的用于使用的组合物，其特征在于，所述胶体颗粒基本上是中性的，并且所述聚合物基本上不带净电荷。3.根据权利要求1所述的用于使用的组合物，其特征在于，所述胶体颗粒的平均粒径为约0.03微米至约0.4微米(μm)之间。4.根据权利要求3所述的用于使用的组合物，其特征在于，所述胶体颗粒的平均粒径为约0.1微米(μm)。5.根据权利要求1至4任一项所述的用于使用的组合物，其特征在于，所述两亲性脂质为来自天然或合成来源的磷脂。6.根据权利要求5所述的用于使用的组合物，其特征在于，所述两亲性脂质为磷脂酰乙醇胺(PE)。7.根据权利要求1至4任一项所述的用于使用的组合物，其特征在于，所述两亲性脂质为氨基甲酸酯连接的不带电的脂质聚合物。8.根据权利要求7所述的用于使用的组合物，其特征在于，所述两亲性脂质为二硬脂酰氨基丙二醇(DS)。9.根据权利要求1所述的用于使用的组合物，其特征在于，所述胶体颗粒进一步包含从天然或合成来源获得的第二两亲性脂质。10.根据权利要求9所述的用于使用的组合物，其特征在于，所述第二两亲性脂质为磷脂酰胆碱。11.根据权利要求10所述的用于使用的组合物，其特征在于，所述胶体颗粒包含棕榈酰-油酰磷脂酰胆碱(POPC)和1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)，且POPC：DSPE的比值为85至99:15至1。12.根据权利要求11所述的用于使用的组合物，其特征在于，所述POP...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉·亨利，理查德·沃尔夫加拉韦，约翰·梅奥，
申请(专利权)人：剑桥生物制药专利有限公司，
类型：发明
国别省市：马耳他,MT