利用氨基吡啶治疗中风相关的感觉运动损伤的方法技术

本文公开了与中风相关损伤的患者中，具体地，中风相关的感觉运动损伤的患者中氨基吡啶的治疗性使用有关的方法和组合物。

【技术实现步骤摘要】
利用氨基吡啶治疗中风相关的感觉运动损伤的方法本申请是申请日为2012年10月4日，申请号为201280059695.X，名称为“利用氨基吡啶治疗中风相关的感觉运动损伤的方法”的中国专利技术专利申请的分案申请。本申请要求于2011年10月4日提交的美国专利申请第61/543,150号、2012年1月27日提交的美国专利第61/591,833号、和2012年5月18日提交的美国专利申请第61/648,695号的优先权，其在此通过全文引用并入本专利技术。1.专利
本专利技术涉及与中风有关的损伤，具体地，涉及感觉运动损伤的治疗。2.
技术介绍
中枢神经系统(CNS)损伤是严重的健康问题。CNS损伤一般不能完全治愈，从而使受试者遗留一定程度的永久性功能障碍。所遗留的功能障碍可以包括运动、感觉、认知、情绪和自主性异常。CNS损伤的重要类型包括中风后的脑损伤。在西方国家，中风是第三大死亡原因，并且是造成残疾的主要原因。因此，中风造成了巨大的社会经济负担。中风的病理学可以是缺血性的或出血性的，其中缺血性是中风的主要情形。缺血性中风可以由在体内其他位置形成并通过血流移动至脑的凝块所引起(栓塞性中风)或者通过在脑动脉内部形成的血凝块引起(血栓性中风)。在由于缺乏葡萄糖和氧所造成的快速梗死中心中大量细胞死亡后，梗死区域扩大数日，这是由继发性机制所造成的，如谷氨酸盐兴奋性中毒、凋亡机制和自由基的产生。在神经损伤(例如，缺血性事件)后，在没有任何治疗性干预的情况下，动物和人的功能可能恢复数天、数周和数月。然而，通常这种恢复仅是部分的，并且动物和人遭受长期或永久性残疾，其可以包括运动、感觉和认知缺陷。由于中风所引起的运动、感觉和认知损伤可以对每天日常活动和生活质量产生显著影响。中风存活者通常会留下永久性神经缺陷，据估计15-30％的中风存活者成为终身残疾(Roger等人，Circulation2012；125:22-e220)。提高个体中风患病可能性的风险因素是熟知的。这些包括并且不局限于不会变化的风险因素：高龄、遗传、种族，性别、先前的中风或心脏病史；和可以变化、治疗和控制的风险因素：高血压、抽烟、糖尿病、颈动脉或其他动脉疾病、心房颤动、其他心脏病、镰刀形红细胞病、高血液胆固醇、不良饮食和身体不活动和肥胖症。到目前为止，缺血性中风的直接药物疗法限制于中风后的急性期中施用的药物。急性期的范围在从损伤(例如，中风)发病时间起至损伤后约6小时。目前，对于出血性中风尚无药物疗法。除了适合于急性使用的组织纤维蛋白溶酶原活化因子(“tPA”)和某些机械凝块取出工具外(参见Eesa等人，2011,ExpertRevNeurother.11(8):1125-1139)，目前在美国尚无批准用于中风治疗的疗法。在可用的治疗之后，患者通常保持一定水平的功能障碍，其最多可以在约60天中稍微发生内源性改善，然后在多至一年或以上的时间内，极轻微地改善。这种恢复仅可以通过物理疗法来提高。不幸的是，多许多患者留下了永久性残疾，并觉得改善的希望渺茫。急性中风的治疗伴有通过血栓溶解剂(具体地tPA)的时间敏感性使用在阻塞血管中恢复血流。tPA使向脑供给血液的动脉中的血凝块破裂，从而有利于恢复流向脑的血流和氧合作用。然而，仅有较小百分比的中风患者接受了成功的tPA疗法：目前，FDA仅批准在中风症状发病3小时内使用tPA，并且它仅给予了约3％的中风个体。众多患者不是tPA疗法的候选对象，他们不能及时到达医院接受tPA，或者他们随时间具有多次小梗死而不可以用tPA治疗。此外，即使是用tPA成功治疗的那些患者通常也具有一定程度的脑细胞损伤。tPA是将纤溶酶原转化为胞浆素的丝氨酸蛋白酶。然后，胞浆素使作为堵塞脑血管并导致中风的凝块的成分的纤维蛋白断裂。理想地，在堵塞后的前3小时内施用tPA，但是可能迟至堵塞后6小时才由一些临床医师施用。不幸地，经受中风的绝大多数患者不能及时到达医院来考虑这种疗法。对于在有效时间窗口内到达医院的那些患者，施用tPA以尝试逆转血流堵塞、恢复脑氧合作用并限制脑结构损失的程度。然而，存在一些明显的禁忌征而限制了tPA的使用。3小时后接受tPA的患者具有提高的严重出血风险，从而降低了tPA的有效性。出于这些原因，tPA被限制在急性期内施用以实现任何治疗效力。到目前为止，尚无其他FDA批准用于中风治疗的药物。目前的实验疗法，如动脉递送尿激酶原，是正在研究的使凝块破裂并恢复血流的可能方式。然而，科学文献已描述了在中风的实验动物模型中已证明对保护脑物质和恢复功能有益处的试剂。这些试剂中的大部分集中在减少急性细胞死亡、炎症和细胞凋亡，并因此必须在缺血性事件后数小时(一些长达24小时)内递送。当个体具有中风症状时，一些组织还推荐使用阿司匹林(ASA)。使用一些其他抗血小板疗法来帮助降低中风的可能性。到现在为止，普遍接受的是急切需要中风的治疗方法(Abe等人，2008,JCerebBloodFlowMetab.Jul23,Epubaheadofprint；Sun等人，2008,StrokeJul10,Epubaheadofprint；Dohare等人，2008,BehavBrainRes.193(2):289-97；Belayev等人，2001,Stroke32(2):553-60)。除了少数例外，例如，除了神经胶质生长因子2(GGF2)(参见Iaci等人，2010,Neuropharmacology59:640-649)，在数小时并且至多在一些实验动物中在中风后约1天的延迟时间后施用时，试剂未显示出限制了脑损伤，恢复了功能并且提高了中风后的恢复。急性堵塞后，通常存在局部脑物质破坏区，该区域被缺血阴影区围绕，并且如果循环不恢复，则所述缺血阴影区将在数小时内死亡。在实验模型中，可以通过神经保护剂，如NMDA拮抗剂、钙离子通道阻断剂、自由基清除剂和捕集试剂、抗凋亡剂、半胱天冬氨酸酶抑制剂、parp抑制剂等，将该缺血阴影区的死亡时间延长几小时。然而，在24至48小时后，保护细胞不会坏死死亡的希望较小，并且当凋亡死亡持续数日时，未证明抗凋亡疗法的治疗窗比急性保护疗法的更宽(Schulz等人，1998,CellDeathDiffer.5(10):847-57；Komjati等人，2004,IntJMolMed.13(3):373-82)。通常，通过物理疗法的康复仅部分解决了在中风中存活的个体中的永久性感觉运动功能缺陷。除此之外，很少关注药理学干预来治疗这些患者中永久性功能缺陷的可能。这可能是由于通常所坚持的看法所造成的：无论做什么都不可能替换由于中风而损失的神经细胞和循环。钾通道阻断剂某些氨基吡啶的示例性性质是它们是钾通道阻断剂。4-氨基吡啶(4-AP)是具有这类钾通道阻断性质的氨基吡啶的实例。在临床研究所获得的4-AP血浆浓度(其通常为<1微摩尔(94ng/mL-1))下，4-AP的钾通道阻断活性似乎对这些通道中的某些类型是选择性的。有趣地，在高浓度(如毫摩尔浓度)，4-AP是钾通道的广谱阻断剂。4-AP的临床神经病学作用与钾通道阻断的分子机制是一致的。除了控释或缓释制剂外，已使用静脉内(i.v.)施用和速释(IR)口服胶囊制剂进行了4-氨基吡啶(达伐本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗患有中风的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的氨基吡啶或其可药用盐。

【技术特征摘要】
2011.10.04 US 61/543,150;2012.01.27 US 61/591,833;1.用于治疗患有中风的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的氨基吡啶或其可药用盐。2.根据权利要求1所述的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的氨基吡啶。3.根据权利要求1所述的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的氨基吡啶的可药用盐。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，所述方法用于治疗所述患者中中风相关的感觉运动损伤。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述患者是人。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述氨基吡啶为单氨基吡啶或二氨基吡啶。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述氨基吡啶为4-氨基吡啶。8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，所述氨基吡啶或其可药用盐在缓释组合物中。9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，所述氨基吡啶或其可药用盐在速释组合物中。10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，每天一次向所述患者施用氨基吡啶或其可药用盐。11.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，每天两次向所述患者施用氨基吡啶或其可药用盐。12.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，每天三次或更多次向所述患者施用氨基吡啶或其可药用盐。13.根据权利要求11所述的方法，其中，所述治疗有效量的氨基吡啶或其可药用盐在4至17.5mg，5至15mg，5至10mg或7.5至10mg的范围内，每天施用两次。14.根据权利要求11所述的方法，其中，所述治疗有效量的氨基吡啶或其可药用盐为5mg，每天施用两次。15.根据权利要求11所述的方法，其中，所述治疗有效量的氨基吡啶或其可药用盐为10mg，每天施用两次。16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中，口服施用氨基吡啶或其可药用盐。17.根据权利要求16所述的方法，其中，将所述氨基吡啶或其可药用盐配制成片剂形式。18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中，所述施用步骤在从患者患有中风的时间起至少4周开始。19.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中，所述施用步骤在从患者患有中风的时间起至少1周开始。20.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中，所述施用步骤在从患者患有中风的时间起2至7天之间开始。21.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中，所述施用步骤在从患者患有中风的时间起至少1周、至少2周、至少3周、至少4周...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·R·布莱特，A·O·卡贾诺，汤姆·J·帕里，J·F·亚奇，
申请(专利权)人：阿索尔达治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US