一种治疗和预后方法技术

本公开内容教导了一种确定将胚胎成功植入雌性受试者导致妊娠的可能性的测定，以及促进妊娠的治疗方法。本文提供了一种改善的辅助生殖技术方法，其基于妊娠结果的预后评估，以及治疗靶标的鉴定。本文教导了包括预后评估和治疗所需试剂的组合物。本公开教导了一种确定孕妇可能经受流产的风险的测定。在测定中使用的生物标志物包括CSF3、CSF3R、IL‑17A或者P1GF。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种治疗和预后方法提交数据本申请与2015年9月30日提交的名称为“一种治疗和预后方法”的澳大利亚临时专利申请号2015903979相关，并要求其优先权，其全部内容通过引用并入本文。
本公开教导了一种确定将胚胎成功植入雌性受试者导致妊娠的可能性的测定，以及促进妊娠的治疗方法。本文提供了一种改善的辅助生殖技术方法和治疗靶标的鉴定。本文教导了包括预后评估和治疗所需试剂的组合物。
技术介绍
本说明书中作者提及的出版物的书目细节在说明书的最后按字母顺序收集。本说明书中对任何现有技术的提及，不是并且不应被视为承认、或者任何形式的暗示在任何国家这种现有技术构成普通常识的一部分。辅助生殖技术(ART)对人类雌性实现成功结果的妊娠的能力产生了重大影响。然而，ART过程对于接受者是一种情绪和压力的体验。降低不成功的植入结果的能力将有助于降低这种压力并降低手术的总体成本。作为在人临床应用中ART的普遍的指标，如Macaldowie等人(2013)的报告AssistedreproductivetechnologyinAustraliaandNewZealand2011(澳大利亚，新南威尔士大学，悉尼：国家产期流行病学和统计小组)指出，在2011年进行这一手术的澳大利亚女性增加8.3％。95.1％的案例中的，女性使用她们自己的(自体)卵母细胞或胚胎。大约三分之一的女性使用冷冻/解冻的胚胎。尽管辅助生殖技术的使用有所增加，但成功临床妊娠的比率不高。事实上，在2011年，只有23.1％导致临床妊娠以及17.5％的活产(Macaldowie等人(2013)，上文)。已经研究了一系列参数对于ART的成功与否的影响，如接受者的年龄、自体和卵母细胞/胚胎接受者周期以及新鲜的胚胎的使用与冷冻/解冻的胚胎的比较。然而，仍然需要基于知识的评估方法来辅助临床医生确定雌性接受者的子宫是否是对胚胎接受做好最佳准备，以及鉴定促进成功ART的治疗靶标。
技术实现思路
本说明书教导了一种用于辅助生殖技术的改善的方法。在一个实施方案中，在排卵诱导触发后2天(OI+2天)，如人绒毛膜促性腺激素触发(hCG+2天)、促性腺激素释放激素类似物触发(GnRHa+2天)或其它药物触发加上2天或早期分泌期等价期，采集生物液体样本评估子宫内膜的接受性。同时，“+2天”提供有用的时间段，本专利技术涵盖至少1天至5天的时间段。早期等价期包括一个自然的或刺激的周期。例如，一个自然周期是黄体化激素(LH)+2天(LH+2天)。同样，时间段可以从1天到5天。本专利技术涵盖在植入方法中使用冷冻胚胎。生物样本包括子宫样本或血液、血浆、血清、腹水、淋巴液、组织渗出物或尿样本。CSF3或其受体的水平或糖基化形式确定了在该周期中成功植入受精胚胎的可能性程度，以及进一步的，妊娠是否可能是临床或临床前妊娠。此外，提出拮抗CSF3活性包括CSF3介导的信号传导和/或激动CSF3受体以改善成功妊娠的可能性。改善的方案使临床医生能够决定是否继续进行胚胎移植，或是冷冻并存储胚胎用于随后使用或治疗雌性患者以提高妊娠成功。尽管如此，该方法也可用于在辅助生殖技术方法中测试子宫内膜接受性。本文涵盖一种组合物，其包括进行方法和促进治疗所需的试剂。因此，本说明书教导了在植入时间窗口之前(即在OI+5天，例如hCG+5天或GnRHa+5天或中期分泌期等价期)进行的子宫内膜接受性测试。能够完成根据本专利技术开发的测定并且以及时的方式解释结果，以最小化在胚胎移植/植入时子宫腔中的干扰。这降低了对潜在接受者的压力，是有效的并具有高水平的预测结果。尽管如此，本测定也适用于筛选植入冷冻胚胎的接受者。该测定是基于知识的，将生物标志物的水平或2种或多种生物标志物的水平比率相对于对照水平或比率进行比较。因此，本文提供了一种基于知识的评估方法，其使临床医生能够确定胚胎移植将导致成功的临床妊娠的相对可能性。本文进一步提供了一种治疗雌性患者以改善成功妊娠的可能性的方法。本文的测定能够确定在经刺激的或自然周期期间雌性受试者中预测的接受性，以确定在胚胎移植时是否存在可行的接受性子宫内膜。这有助于临床医生确定是进行胚胎移植或冷冻胚胎，并且等待自然周期或者可选地其它治疗周期，其中子宫状态更有利于成功的胚胎移植和植入。该方法也可用于评估激素刺激之前的子宫内膜接受性。在一个实施方案中，样本是在卵子收集时(在激素刺激周期，通过hCG(hCG+2天)、GnRHa(GnRHa+2天)或其它药物(OI+2天)排卵诱导后两天(或早期分泌期等价期))获得的子宫灌洗样本形式的子宫样本。可选地，样本是血液、血浆或血清、腹水、淋巴液、组织渗出物或尿。检测的生物标志物是CSF3。当CSF3低时，该测定确定有利的子宫内膜接受性。可以对妊娠者和未妊娠者的水平进行比较。因此，CSF3是雌性应用的生物标志物。在不将本专利技术限制于任何一种理论或作用模式的情况下，提出了CSF3及其受体影响胚胎在子宫环境内的附着，并影响子宫内膜发育。重要的是，以前临床使用CSF3作为佐剂提高植入率的实践似乎是误导和禁忌。本文提出中和过量的CSF3以改善妊娠成功。因此，本文提供了一种用于针对胚胎植入的可能结果区分雌性受试者的测定，所述结果选自妊娠和未妊娠，所述测定包括从来自受试者的液体样本确定CSF3或CSF3受体的浓度，其中，相对于对照，CSF3的水平升高或CSF3受体的水平降低，提供了成功妊娠的差的可能性的指示。正常的CSF3和CSF3受体水平指示成功妊娠的可能性。本文进一步提供了一种区分经受辅助生殖技术方法的雌性受试者的测定，其针对妊娠或未妊娠的可能性进行区分，并且如果妊娠，妊娠是临床妊娠或临床前妊娠进行区分，该测定包括确定来自受试者的液体样本中的CSF3和/或CSF3受体的水平，其中当相对于对照，CSF3的水平是正常的，或者CSF3受体是高的，成功的妊娠被认为是可能的；当相对于对照，CSF3的水平是高的或CSF受体是低的时，成功妊娠被认为是较低可能的。多变量分析可以包括来自多于一种来源(例如子宫灌洗和血清)的其它生物标志物(例如VEGF、IL-6、IL-8、IL-17A、CRP、PIGF、sFlt-1和/或sGP130)，或者体重指数(BMI)和年龄的生物标志物。如本文所教导的，相对于对照，VEGF、IL-6、IL-8、IL-17A、CRP、PIGF、sFlt-1和/或sGP130中的任何一种或多种的升高支持不可能成功的妊娠结果。提出这些标志物中的任何一种或多种与CSF3或CSF3受体一起进行测定。此外，或可选的，可以使用CSF3、IL-17A和/或PIGF进行单独的独立测定。其它标志物如黄体酮也可与BMI和年龄一起测量。此外，低于正常水平的CSF3与流产的较高发生率相关。本文教导的是一种进行测定以确定CSF3或其受体水平的试剂盒。本文还涉及一种计算机程序以帮助数据的分析。在一个实施方案中，本文提供的测定可以用于与病理学服务相关的现有的基于知识的架构或平台中。例如，测定的结果通过通信网络(例如因特网)被传输到处理系统，在处理系统中存储算法并且用于产生预测的后验概率值，该预测的后验概率值转化为子宫内膜导致成功妊娠的接受性或非接受性的可能性的指数，然后以预后或预测报告的形式转发给临床医生。因此，本文本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于针对胚胎植入的可能结果区分雌性受试者的测定，所述结果选自妊娠和未妊娠，所述测定包括从来自受试者的液体样本确定CSF3和/或CSF3受体(CSFR)的浓度，其中，相对于对照，CSF3或CSFR的水平或CSF和CSFR的水平的比率提供成功妊娠可能性的指示，其中，相对于对照，CSF3的水平升高指示实现妊娠的差的可能性；相对于对照，CSF3的水平正常指示实现妊娠的更高的可能性；相对于对照，CSF3R的正常水平升高指示实现妊娠的更高的可能性，以及，相对于对照，CSF3R的水平降低指示实现妊娠的差的可能性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.30 AU 20159039791.一种用于针对胚胎植入的可能结果区分雌性受试者的测定，所述结果选自妊娠和未妊娠，所述测定包括从来自受试者的液体样本确定CSF3和/或CSF3受体(CSFR)的浓度，其中，相对于对照，CSF3或CSFR的水平或CSF和CSFR的水平的比率提供成功妊娠可能性的指示，其中，相对于对照，CSF3的水平升高指示实现妊娠的差的可能性；相对于对照，CSF3的水平正常指示实现妊娠的更高的可能性；相对于对照，CSF3R的正常水平升高指示实现妊娠的更高的可能性，以及，相对于对照，CSF3R的水平降低指示实现妊娠的差的可能性。2.根据权利要求1所述的测定，其中所述生物样本选自子宫灌洗、血液、血浆或血清、腹水、淋巴液、组织渗出物或尿。3.根据权利要求1或2所述的测定，其中还测定了VEGF、IL-6、IL-8、IL-17A、CRP、PIGF、sFlt-1和/或sGP130中的一种或多种，其中，相对于对照，这些生物标志物中的任何一种或多种的升高指示成功妊娠结果的差的可能性。4.根据权利要求1所述的测定，其中所述雌性受试者经受激素刺激周期。5.根据权利要求1所述的测定，其中所述雌性受试者经受自然排卵周期。6.根据权利要求1所述的测定，其中所述液体样本是子宫灌洗样本。7.根据权利要求1所述的测定，其中所述液体样本是血液、血浆或血清样本。8.一种针对妊娠或未妊娠的可能性对经受辅助生殖技术方法的雌性受试者进行区分的多重测定，当妊娠时，对妊娠是临床妊娠或临床前妊娠进行区分，所述测定包括确定来自受试者的子宫液体中的CSF3和/或CSF3R的水平，其中，当相对于对照，CSF3的水平正常时，则成功妊娠被认为是可能的；当相对于对照，CSF3R的水平高时，则成功妊娠被认为是较低可能的；当相对于对照，CSF3R的水平正常时，则成功妊娠被认为是更为可能的。9.根据权利要求8所述的多重测定，其中基于预期结果，临床医生可以决定不进行胚胎移植。10.根据权利要求8所述的多重测定，其中所述子宫样本是子宫灌洗样本。11.一种改善的辅助生殖技术方法，其中所述方...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·A·艾杰尔，L·A·萨拉蒙森，
申请(专利权)人：哈德逊医学研究所，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU