一种瑞巴匹特的绿色高效制备方法技术

本发明专利技术属于医药合成技术领域，具体涉及一种瑞巴匹特的绿色高效制备方法。本发明专利技术所述的合成方法路线绿色简单，而且原料价格低廉，易于工业化生产。本发明专利技术还公开了一种由苯甲酸制备苯胺的新型方法。

A green and highly efficient method for preparation of Swiss medicine

The invention belongs to the technical field of pharmaceutical synthesis, in particular to a green and efficient preparation method of ribavirin. The synthetic method has the advantages of green and simple route, low raw material price and easy industrial production. The invention also discloses a new method for preparing aniline from benzoic acid.

【技术实现步骤摘要】
一种瑞巴匹特的绿色高效制备方法
本专利技术属于医药合成
，具体涉及一种瑞巴匹特的绿色高效制备方法。
技术介绍
瑞巴匹特，商品名为膜固思达，化学名为2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸，是一种抗感染和抗溃疡药物。瑞巴匹特的药理作用机制是通过增加胃黏膜前列腺素合成而增强胃黏膜的防御能力，兼有保护胃黏膜、加速胃黏膜修复的作用，对幽门螺杆菌的黏附、化学趋化因子的产生及中性粒细胞的激活均有明显抑制作用，并对氧自由基亦有明显的清除作用。目前合成瑞巴匹特的工艺路线主要有2种：1、以4-溴甲基喹啉-2-酮和乙酰胺基丙二酸二乙酯为原料，先在乙醇钠催化下缩合得2-(乙酰胺基)-2-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉甲基)丙二酸二乙酯；再经20％盐酸水解、脱羧得2-氨基-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸盐酸盐；最后在氢氧化钾催化下与对氯苯甲酰氯缩合得瑞巴匹特。该工艺所用原料品种较多，反应周期长，能耗大，设备腐蚀性强。2、以盐酸氨基丙二酸二乙酯和对氯苯甲酰氯为原料，经三乙胺催化缩合得4-氯苯甲酰胺基丙二酸二乙酯；最后经氢氧化钾催化水解、脱羧得瑞巴匹特；该法合成步骤较少，但是原料价格较高。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种合成方法绿色简单，原料价格极为低廉的瑞巴匹特的高效制备方法。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案：一种瑞巴匹特的绿色高效制备方法，由化合物1或化合物1，经浓硫酸催化反应得到化合物2，然后化合物2与对氯苯甲酸或对氯苯甲酰氯，在催化剂的作用下与氨气反应得到瑞巴匹特，反应路线如下：作为优选，所述催化剂为Pd(dppf)Cl2(化学名为[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯)或钯碳酸钙。由化合物1制备得到化合物2的具体方法为：将化合物1和烯丙酸加入有机溶剂中搅拌溶解，在0～5℃条件下，将上述溶液缓慢滴加到浓硫酸中，滴加完后升温至40～80℃，搅拌2h后真空浓缩反应液，降温至-10～10℃，加入冰和水，搅拌后有大量固体析出，抽滤反应液，将滤饼洗涤、烘干得到化合物2。作为优选，，所述有机溶剂为二氯甲烷，化合物1和烯丙酸的摩尔比为1:1.1，化合物1和浓硫酸的投料量摩尔比为1:50，滤饼分别用水和叔丁醇洗涤。由化合物2制得瑞巴匹特的具体方法为：在高压反应釜中，把化合物2加入有机溶剂中，再加入对氯苯甲酸或对氯苯甲酰氯和催化剂，在0.05Mpa、60～100℃条件下反应，TLC监控原料反应完全后，趁热抽滤反应液，滤液至于0℃条件下搅拌有大量固体生成，抽滤后把滤饼加入乙醚中，在搅拌条件下缓慢滴加1N的稀盐酸溶液，反应瓶中的固体逐渐完全溶解，继续滴加稀盐酸，又重新出现白色固体，调节反应液pH至3～4，抽滤反应液，烘干滤饼得到瑞巴匹特。作为优选，所述有机溶剂为甲苯；化合物2与对氯苯甲酸的投料量摩尔比为1:1，化合物2与对氯苯甲酰氯的投料量质量比为20:1；用氮气置换反应釜内气体三次后通入氨气，使釜内的压力达到0.05Mpa。其中化合物1的制备方法如下：将苯胺和甲酯类化合物加入有机溶剂中，混合均匀后在0℃条件下加入有机碱溶液，滴加完后升温至25℃继续反应5h，然后降温至5℃，反应完成后加入20％的柠檬酸钠水溶液，搅拌后分出有机相，浓缩、萃取、干燥后得到化合物1。作为优选，所述苯胺和甲酯类化合物的摩尔比为1:1.0～1.4；所述甲酯类化合物为3,3-二甲氧基丙酸甲酯或3-甲氧基丙烯酸甲酯；所述有机溶剂为四氢呋喃，所述有机碱溶液为氢化钠、叔丁醇钾或二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液；有机相浓缩后加入二氯甲烷，再用水洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥后浓缩得到化合物1。所述苯胺由以下方法制备：(1)把苯甲酸和胺类化合物加入甲苯中，加热至80～100℃，搅拌反应1h后开启真空，整除三分之一的甲苯后得到溶液A；把苄醇加入到甲苯中，加热至回流，整除五分之一的甲苯得到混合液B；把溶液A置于10℃条件下，把溶有叠氮类化合物的甲苯溶液缓慢滴加到溶液A中，滴加完后缓慢升至20～50℃，继续搅拌反应至原料反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤溶液A反应液三次，过滤除去洗涤过程产生的固体，保留滤液A；把溶液B加热至60～100℃，在氮气保护下，缓慢滴加滤液A，滴加完后补加甲苯，继续反应一段时间5h，向反应液中加入饱和氢氧化钠溶液，降温至0～10℃，搅拌过程中有大量固体析出，抽滤后滤饼经水和甲醇洗涤后烘干得到N-Cbz-苯胺；(2)在高压反应釜中，把N-Cbz-苯胺加入甲醇中，再加入饱和氢氧化钠溶液，再加入含量为5％的钯碳，用氮气置换反应瓶内气体三次，再用氢气置换两次，通入氢气使釜内压强达到0.1MPa，在室温条件下反应至原料反应完全，过滤反应液，再往滤液中加入活性炭，搅拌，过滤，浓缩滤液得到苯胺。作为优选，所述的胺类化合物为二异丙基乙胺、乙二胺或三乙胺；所述的苯甲酸与胺类化合物的投料量摩尔比为1:1～2；所述的叠氮化合物为叠氮磷酸二苯酯或TMS-N3；所述的苯甲酸与叠氮化合物的投料量摩尔比为1:1～1.5。有益效果1、本专利技术由苯胺为原料，在与3,3-二甲氧基丙酸甲酯或3-甲氧基丙烯酸甲酯经过取代反应得到再经浓硫酸催化反应得到最后与对氯苯甲酸在催化剂Pd(dppf)Cl2作用下与氨气反应得到瑞巴匹特；该路线不但原料价格低廉，而且路线简单，易于工业化生产。2、本专利技术还公开了一种由苯甲酸制备苯胺的新型方法。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1在反应瓶中，把苯甲酸12g(0.1mol)和二异丙基乙胺20g(0.15mol)加入甲苯300mL中，加热至80～100℃，搅拌反应1h后开启真空，整除甲苯100mL后得到溶液A；把苄醇32g(0.3mol)加入到甲苯1000mL中，加热至回流，整除甲苯200mL，得到混合液B；把溶液A至于10℃条件下，把溶有叠氮磷酸二苯酯27g(0.1mol)的甲苯溶液1000mL缓慢滴加到溶液A中，滴加完后缓慢升至20℃，继续搅拌反应3h，TLC监控原料反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液500mL洗涤溶液A反应液三次，过滤除去洗涤过程产生的固体，保留滤液A；把溶液B加热至85℃，在氮气保护下，缓慢滴加滤液A，滴加完后补加甲苯100mL，继续反应5h，向反应液中加入饱和氢氧化钠溶液1000mL，降温至10℃，搅拌过程中有大量固体析出，抽滤后滤饼经水1000mL和甲醇300mL洗涤后烘干得到N-Cbz-苯胺9g，收率为41％。实施例2在反应瓶中，把苯甲酸12g(0.1mol)和乙二胺8g(0.15mol)加入甲苯300mL中，加热至80～100℃，搅拌反应1h后开起真空，整除甲苯100mL后得到溶液A；把苄醇32g(0.3mol)加入到甲苯1000mL中，加热至回流，整除甲苯200mL，得到混合液B；把溶液A至于10℃条件下，把溶有叠氮磷酸二苯酯27g(0.1mol)的甲苯溶液1000mL缓慢滴加到溶液A中，滴加完后缓慢升至20℃，继续搅拌反应3h，TLC监控原料反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液500mL洗涤溶液A反应液三次，过滤除去洗涤过本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种瑞巴匹特的绿色高效制备方法，其特征在于，由化合物1或化合物1’经浓硫酸催化反应得到化合物2，然后化合物2与对氯苯甲酸或对氯苯甲酰氯，在催化剂的作用下与氨气反应得到瑞巴匹特，反应路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种瑞巴匹特的绿色高效制备方法，其特征在于，由化合物1或化合物1’经浓硫酸催化反应得到化合物2，然后化合物2与对氯苯甲酸或对氯苯甲酰氯，在催化剂的作用下与氨气反应得到瑞巴匹特，反应路线如下：2.根据权利要求1所述的瑞巴匹特的绿色高效制备方法，其特征在于，所述催化剂为Pd(dppf)Cl2或钯碳酸钙。3.根据权利要求1所述的瑞巴匹特的绿色高效制备方法，其特征在于，由化合物1制备得到化合物2的具体方法为：将化合物1和烯丙酸加入有机溶剂中搅拌溶解，在0～5℃条件下，将上述溶液缓慢滴加到浓硫酸中，滴加完后升温至40～80℃，搅拌2h后真空浓缩反应液，降温至-10～10℃，加入冰和水，搅拌后有大量固体析出，抽滤反应液，将滤饼洗涤、烘干得到化合物2。4.根据权利要求3所述的瑞巴匹特的绿色高效制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷，化合物1和烯丙酸的摩尔比为1:1.1，化合物1和浓硫酸的投料量摩尔比为1:50，滤饼分别用水和叔丁醇洗涤。5.根据权利要求1所述的瑞巴匹特的绿色高效制备方法，其特征在于，由化合物2制得瑞巴匹特的具体方法为：在高压反应釜中，把化合物2加入有机溶剂中，再加入对氯苯甲酸或对氯苯甲酰氯和催化剂，在0.05Mpa、60～100℃条件下反应，TLC监控原料反应完全后，趁热抽滤反应液，滤液至于0℃条件下搅拌有大量固体生成，抽滤后把滤饼加入乙醚中，在搅拌条件下缓慢滴加1N的稀盐酸溶液，反应瓶中的固体逐渐完全溶解，继续滴加稀盐酸，又重新出现白色固体，调节反应液pH至3～4，抽滤反应液，烘干滤饼得到瑞巴匹特。6.根据权利要求5所述的瑞巴匹特的绿色高效制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯；化合物2与对氯苯甲酸的投料量摩尔比为1:1，化合物2与对氯苯甲酰氯的投料量质量比为20:1；用氮气置换反应釜内气体三次后通入氨气，使釜内的压力达到0.05Mpa。7.根据权利要求1所述的瑞巴匹特的绿色高效制备方法，其特征在于，其中化合物1的制备方法如下：将苯胺和甲酯类化合物加入有机溶剂中，混合均匀后在0℃条件下加入有机碱溶液，...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭立增，孙彬，王建华，李冬梅，
申请(专利权)人：济南爱思医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37