【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】给药方案相关申请的交叉引用本申请要求2015年10月7日提交的美国临时专利申请号62/238,529以及2016年8月8日提交的美国临时专利申请号62/372,259的优先权和权益，其整体内容特此各自通过引用并入。
技术介绍
补体是由超过30种血浆蛋白和细胞结合的蛋白组成的系统，该系统在先天性免疫和适应性免疫中起重要作用。补体系统的蛋白通过多种蛋白相互作用和裂解事件在一系列酶促级联中起作用。补体激活通过3个主要途径而发生：抗体依赖性的经典途径，旁路途径，和结合甘露糖的凝集素(MBL)途径。不适当的或过度的补体激活是许多严重疾病和病症的根本原因或促成因素，在过去的数十年中已经做出了大量努力来探究不同的补体抑制剂作为治疗剂。
技术实现思路
在某些方面，本专利技术提供了和/或涉及某些长效坎普他汀(compstatin)类似物。例如，本专利技术提供了和/或涉及此类长效坎普他汀类似物，包含其的组合物，以及制备、鉴定、表征和/或使用其的方法。在某些方面，本专利技术提供了和/或涉及一种生理上可接受的组合物，其包含长效坎普他汀类似物。在某些方面，本专利技术提供了和/或涉及一种药用级组合物，...
【技术保护点】
1.一种生理上可接受的或药用级的组合物，所述组合物包含细胞反应性坎普他汀类似物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.07 US 62/238,529;2016.08.08 US 62/372,2591.一种生理上可接受的或药用级的组合物，所述组合物包含细胞反应性坎普他汀类似物。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是生理上可接受的。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是药用级组合物。4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是药学上可接受的以用于施用给人。5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述细胞反应性坎普他汀类似物包含能够共价地结合哺乳动物细胞的细胞反应性官能团。6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述细胞反应性坎普他汀类似物包含含有细胞反应性官能团的细胞反应性部分。7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述坎普他汀类似物包含与巯基(SH)基团反应以形成共价键的细胞反应性官能团。8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述坎普他汀类似物包含与胺基团反应以形成共价键的细胞反应性官能团。9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述细胞反应性坎普他汀类似物包含马来酰亚胺基团。10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述细胞反应性坎普他汀类似物包含细胞反应性部分，其中所述细胞反应性部分包含细胞反应性官能团。11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述细胞反应性坎普他汀类似物包含细胞反应性官能团、坎普他汀类似物部分和连接部分，所述连接部分将所述细胞反应性坎普他汀类似物的细胞反应性官能团与坎普他汀类似物部分部分分隔开。12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述细胞反应性坎普他汀类似物包含氨基酸，所述氨基酸的侧链含有式(NH)—R的基团，其中R代表包含细胞反应性官能团的部分。13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述细胞反应性坎普他汀类似物是这样的化合物：所述化合物包含具有X’aa-Gln-Asp-Xaa-Gly(SEQIDNO:3)的核心序列的环状肽，其中X’aa和Xaa选自Trp和Trp类似物，且其中所述化合物包含细胞反应性部分。14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述坎普他汀类似物是这样的化合物：所述化合物包含具有X’aa-Gln-Asp-Xaa-Gly-X”aa(SEQIDNO:4)的核心序列的环状肽，其中X’aa和Xaa各自独立地选自Trp和Trp类似物，且X”aa选自His、Ala、无支链的单甲基氨基酸、Phe、Trp和Trp类似物，且其中所述化合物包含细胞反应性部分。15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述肽具有X’aa1-X’aa2-X’aa3-X’aa-Gln-Asp-Xaa-Gly-X”aa-X”aa2-X”aa3-X”aa4-X”aa5(SEQIDNO:5)的序列，且X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa2、X”aa3-X”aa4和X”aa5与坎普他汀中的对应位置处的氨基酸相同，且其中所述化合物包含细胞反应性部分。16.根据权利要求1所述的组合物，其中所述坎普他汀类似物是这样的化合物：所述化合物包含具有X’aa1-X’aa2-X’aa3-X’aa4-Gln-Asp-Xaa-Gly-X”aa1-X”aa2-X”aa3-X”aa4-X”aa5(SEQIDNO:5)的序列的环状肽，其中X’aa4和Xaa选自Trp和Trp类似物，其中X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3、X”aa4和X”aa5独立地选自氨基酸和氨基酸类似物，其中所述肽经由X’aa2和X”aa4之间的键而环化，且其中所述化合物包含细胞反应性部分。17.根据权利要求16所述的组合物，其中X’aa2和X”aa4是Cys，且其中X”aa1任选地是Ala或无支链的单甲基氨基酸，且其中所述化合物包含细胞反应性部分。18.根据权利要求16所述的组合物，其中X’aa2和X”aa4是Cys，其中X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa2、X”aa3、X”aa4和X”aa5中的任意一个或多个与坎普他汀中的对应位置处的氨基酸相同，且X”aa1是Ala或无支链的单甲基氨基酸，且其中所述化合物包含细胞反应性部分。19.根据权利要求1所述的组合物，其中所述坎普他汀类似物是包含具有以下序列的环状肽的化合物：Xaa1-Cys-Val-Xaa2-Gln-Asp-Xaa2*-Gly-Xaa3-His-Arg-Cys-Xaa4(SEQIDNO:6)；其中：Xaa1是Ile、Val、Leu、B1-Ile、B1-Val、B1-Leu或包含Gly-Ile或B1-Gly-Ile的二肽，且B1代表第一封端部分；Xaa2和Xaa2*独立地选自Trp和Trp类似物；Xaa3是His、Ala或Ala类似物、Phe、Trp或Trp类似物；Xaa4是L-Thr、D-Thr、Ile、Val、Gly、选自Thr-Ala和Thr-Asn的二肽或包含Thr-Ala-Asn的三肽，其中L-Thr、D-Thr、Ile、Val、Gly、Ala或Asn中的任一个的羧基末端-OH任选地被第二封端部分B2替代；且所述2个Cys残基通过二硫键连接，且其中所述化合物包含细胞反应性部分。20.根据权利要求19所述的组合物，其中Xaa1是Ile、Val、Leu、Ac-Ile、Ac-Val、Ac-Leu或包含Gly-Ile或Ac-Gly-Ile的二肽；Xaa2和Xaa2*独立地选自Trp和Trp类似物；Xaa3是His、Ala或Ala类似物、Phe、Trp或Trp类似物；Xaa4是L-Thr、D-Thr、Ile、Val、Gly、选自Thr-Ala和Thr-Asn的二肽或包含Thr-Ala-Asn的三肽，其中L-Thr、D-Thr、Ile、Val、Gly、Ala或Asn中的任一个的羧基末端-OH任选地被-NH2替代。21.根据权利要求19所述的组合物，其中Xaa2是具有比Trp更高的疏水性的Trp类似物。22.根据权利要求19所述的组合物，其中Xaa2是Trp类似物，其包含被取代的或未被取代的二环芳族环组分或2个或更多个被取代的或未被取代的单环芳族环组分。23.根据权利要求19所述的组合物，其中Xaa2*是Trp类似物，其具有在吲哚环上的带负电取代基，且不具有与Trp相比增加的疏水性。24.根据权利要求19所述的组合物，其中Xaa2*是Trp类似物，其包含在色氨酸的1或5位处的低级烷氧基或低级烷基取代基或在色氨酸的5或6位处的卤素取代基。25.根据权利要求19所述的组合物，其中Xaa2*是Trp类似物，其包含在色氨酸的1或5位处的低级烷氧基或低级烷基取代基或在色氨酸的5或6位处的卤素取代基，且Xaa2*是Trp。26.根据权利要求19所述的组合物，其中所述坎普他汀类似物包含具有选自SEQIDNO:9-36的序列的环状肽，且包含细胞反应性部分。27.根据权利要求19所述的组合物，其中所述坎普他汀类似物包含具有选自SEQIDNO:14、21、28、29、32、33、34或36的序列的环状肽，且包含细胞反应性部分。28.根据权利要求19所述的组合物，其中所述坎普他汀类似物包含具有SEQIDNO:28、32或34的序列的环状肽。29.根据权利要求1所述的组合物，其中所述坎普他汀类似物是这样的化合物：所述化合物包含具有X’aa1-X’aa2-X’aa3-X’aa4-Gln-Asp-Xaa-Gly-X”aa1-X”aa2-X”aa3-X”aa4-X”aa5(SEQIDNO:5)的序列的环状肽，其中X’aa4和Xaa选自Trp和Trp类似物，其中X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3、X”aa4和X”aa5独立地选自氨基酸和氨基酸类似物，X’aa2和X”aa4不是Cys，且所述肽经由X’aa2和X”aa4之间的键而环化，且其中所述化合物包含细胞反应性部分。30.根据权利要求29所述的组合物，其中X’aa1、X’aa3、X”aa2、X”aa3和X”aa5中的任意一个或多个与根据权利要求18-28中的任一项所述的肽中的对应位置处的氨基酸相同，且X”aa1是Ala或无支链的单甲基氨基酸。31.根据权利要求29所述的组合物，其中X’aa2和X”aa4之一是具有含伯胺或仲胺的侧链的氨基酸或氨基酸类似物，X’aa2和X”aa4中的另一个是具有含羧酸基团的侧链的氨基酸或氨基酸类似物，且所述键是酰胺键。32.根据权利要求29所述的组合物，其中X’aa1、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3和X”aa5与根据权利要求18-28中的任一项所述的环状肽中的对应位置处的氨基酸相同，且其中，任选地，X’aa2和X”aa4之一是具有含伯胺或仲胺的侧链的氨基酸或氨基酸类似物，X’aa2和X”aa4中的另一个是具有含羧酸基团的侧链的氨基酸或氨基酸类似物，且所述键是酰胺键。33.根据权利要求10-32中的任一项所述的组合物，其中所述环状肽在N末端被乙酰化，在C末端被酰胺化，或者既在N末端被乙酰化又在C末端被酰胺化。34.一种分离的细胞或器官，其具有与其共价地键合的坎普他汀类似物。35.根据权利要求34所述的分离的细胞或器官，其中所述分离的细胞或器官是人类细胞或器官。36.根据权利要求34所述的分离的细胞或器官，其中所述分离的细胞是血细胞，或所述分离的器官是心脏、肾、肝、肺或胰腺。37.一种降低细胞或器官对补体依赖性的损伤的敏感性的方法，所述方法包括：使所述细胞与细胞反应性坎普他汀类似物接触，其中所述细胞反应性坎普他汀类似物共价地结合所述细胞或器官。38.根据权利要求37所述的方法，其中所述细胞或器官是人类细胞或器官。39.根据权利要求37所述的方法，其中所述细胞是血细胞，或所述器官是心脏、肾、肝、肺或胰腺。40.根据权利要求37所述的方法，其中所述细胞或器官是要移植进受试者中的分离的细胞或器官，且所述方法包括：在移植之前，使所述细胞或器官与所述细胞反应性坎普他汀类似物接触。41.根据权利要求37所述的方法，其中所述细胞或器官已经被移植进受试者中，且所述方法包括：在移植之后，使所述器官与所述细胞反应性坎普他汀类似物接触。42.根据权利要求37所述的方法，其中所述方法包括：用包含所述细胞反应性坎普他汀类似物的流体灌注所述器官。43.根据权利要求37所述的方法，其中所述方法包括：在将所述器官移植进受试者中的过程中，使所述细胞或器官与所述细胞反应性坎普他汀类似物接触。44.根据权利要求37所述的方法，其中所述方法包括：在将所述细胞或器官移植进受试者中以后，将所述细胞反应性坎普他汀类似物施用给所述受试者。45.根据权利要求37所述的方法，其中所述方法包括：在将所述器官移植进受试者中以后，将所述细胞反应性坎普他汀类似物施用给所述受试者，其中将所述细胞反应性坎普他汀类似物局部地施用给所移植的器官。46.根据权利要求37所述的方法，其中所述细胞或器官已经或将要移植进受试者中，所述受试者处于发展超急性或急性补体介导的输血反应或器官排斥的高危中。47.一种治疗受试者的方法，所述受试者需要治疗补体介导的病症，所述方法包括：将细胞反应性坎普他汀类似物施用给所述受试者。48.根据权利要求47所述的方法，其中将所述细胞反应性坎普他汀类似物局部地施用至处于补体介导的损伤的风险中的部位或经历补体介导的损伤的部位。49.根据权利要求47所述的方法，其中所述病症会导致对红细胞的补体介导的损伤，并血管内地施用所述细胞反应性坎普他汀类似物。50.根据权利要求47所述的方法，其中所述受试者具有补体调节缺陷。51.根据权利要求47所述的方法，其中所述受试者需要治疗移植排斥。52.根据权利要求47所述的方法，其中所述受试者需要治疗缺血/再灌注损伤。53.根据权利要求47所述的方法，其中所述受试者需要治疗溶血性贫血。54.一种长效坎普他汀类似物，其包含一个或多个坎普他汀类似物部分以及聚合物，所述聚合物作为清除率降低部分(CRM)，具有10千道尔顿(kD)至45kD之间的分子量。55.根据权利要求54所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物包含聚合物，所述聚合物作为CRM，具有20千道尔顿(kD)至45kD之间的分子量。56.根据权利要求54或55所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物包含聚合物，所述聚合物作为清除率降低部分，具有30千道尔顿(kD)的分子量。57.根据权利要求54或55所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物包含聚合物，所述聚合物作为清除率降低部分，具有40千道尔顿(kD)的分子量。58.根据权利要求54-57中任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中所述聚合物包含聚乙二醇(PEG)。59.根据权利要求54-58中任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中所述聚合物包含直链PEG。60.根据权利要求54-58中任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中所述聚合物包含支链PEG。61.根据权利要求59所述的长效坎普他汀类似物，其中所述聚合物包含直链PEG，且包含连接在所述直链PEG的每个末端处的坎普他汀类似物部分。62.根据权利要求60所述的长效坎普他汀类似物，其中所述聚合物包含具有3-10个分支的支链PEG。63.根据权利要求62所述的长效坎普他汀类似物，其中所述聚合物包含具有3-10个分支的支链PEG，且所述分支中的至少约50％具有与其连接的坎普他汀类似物部分。64.根据权利要求63所述的长效坎普他汀类似物，其中所述聚合物包含具有3-10个分支的支链PEG，且所述分支中的至少约75％具有与其连接的坎普他汀类似物部分。65.根据权利要求54-57中任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中所述聚合物包含人血清白蛋白。66.根据权利要求54-65中任一项所述的长效坎普他汀类似物，其包含2-10个坎普他汀类似物部分。67.根据权利要求54-66中任一项所述的长效坎普他汀类似物，其包含2-100个坎普他汀类似物部分。68.根据权利要求54-67中任一项所述的长效坎普他汀类似物，当静脉内地注射进灵长类动物中时，所述长效坎普他汀类似物具有至少2天的血浆半衰期。69.根据权利要求54-68中任一项所述的长效坎普他汀类似物，当静脉内地注射进灵长类动物中时，所述长效坎普他汀类似物具有至少3天的血浆半衰期。70.根据权利要求54-69中任一项所述的长效坎普他汀类似物，当静脉内地注射进灵长类动物中时，所述长效坎普他汀类似物具有至少4天的血浆半衰期。71.根据权利要求54-70中任一项所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物的摩尔活性为具有相同氨基酸序列、但是不包含所述清除率降低部分的对应坎普他汀类似物的活性的至少约20％。72.根据权利要求54-71中任一项所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物的摩尔活性为不包含所述清除率降低部分的对应坎普他汀类似物的活性的至少约30％。73.根据权利要求54-72中任一项所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物包含多个坎普他汀类似物部分，且其摩尔活性至少约等于所述坎普他汀类似物部分的活性的总和。74.根据权利要求54-73中任一项所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物的终末半衰期是可比较剂量的不包含所述CRM的对应坎普他汀类似物的终末半衰期的至少5倍。75.根据权利要求54-74中任一项所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物的Cmax是可比较剂量的不包含所述清除率降低部分的对应坎普他汀类似物的Cmax的至少10倍。76.根据权利要求54-75中任一项所述的长效坎普他汀类似物，当皮下地注射进灵长类动物中时，其具有至少2天的血浆半衰期。77.根据权利要求76所述的长效坎普他汀类似物，当皮下地注射进灵长类动物中时，所述长效坎普他汀类似物具有至少3天的血浆半衰期。78.根据权利要求76所述的长效坎普他汀类似物，当皮下地注射进灵长类动物中时，所述长效坎普他汀类似物具有至少4天的血浆半衰期。79.根据权利要求76-78中任一项所述的所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物的摩尔活性为不包含清除率降低部分的对应坎普他汀类似物的活性的至少约20％。80.根据权利要求76-79中任一项所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物的摩尔活性为包含相同氨基酸序列、但是不包含所述清除率降低部分的坎普他汀类似物的活性的至少约30％。81.根据权利要求76-79中任一项所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物包含多个坎普他汀类似物部分，且其摩尔活性为所述坎普他汀类似物部分的活性总和的至少约10％。82.根据权利要求76中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物的Cmax是可比较剂量的不包含所述清除率降低部分的对应坎普他汀类似物的Cmax的至少10倍。83.根据权利要求54-82中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，其具有可比较剂量的不包含所述清除率降低部分的对应坎普他汀类似物的至少约30％的活性和所述对应坎普他汀类似物的至少10倍的Cmax，并且具有至少3天的血浆半衰期。84.根据权利要求54-83中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中所述坎普他汀类似物部分包含具有X’aa-Gln-Asp-Xaa-Gly(SEQIDNO:3)的核心序列的环状肽，其中X’aa和Xaa选自Trp和Trp类似物。85.根据权利要求54-83中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中所述坎普他汀类似物部分包含具有X’aa-Gln-Asp-Xaa-Gly-X”aa(SEQIDNO:4)的核心序列的环状肽，其中X’aa和Xaa各自独立地选自Trp和Trp类似物，且X”aa选自His、Ala、无支链的单甲基氨基酸、Phe、Trp和Trp类似物。86.根据权利要求54-83中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中所述坎普他汀类似物部分包含具有X’aa1-X’aa2-X’aa3-X’aa-Gln-Asp-Xaa-Gly-X”aa-X”aa2-X”aa3-X”aa4-X”aa5(SEQIDNO:5)的序列的环状肽，且X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa2、X”aa3-X”aa4和X”aa5与坎普他汀中的对应位置处的氨基酸相同。87.根据权利要求54-83中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中所述坎普他汀类似物部分包含具有X’aa1-X’aa2-X’aa3-X’aa4-Gln-Asp-Xaa-Gly-X”aa1-X”aa2-X”aa3-X”aa4-X”aa5(SEQIDNO:5)的序列的环状肽，其中X’aa4和Xaa选自Trp和Trp类似物，其中X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3、X”aa4和X”aa5独立地选自氨基酸和氨基酸类似物，其中所述肽经由X’aa2和X”aa4之间的键而环化。88.根据权利要求54-83中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中X’aa2和X”aa4是Cys，且其中X”aa1任选地是Ala或无支链的单甲基氨基酸。89.根据权利要求54-83中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中X’aa2和X”aa4是Cys，其中X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa2、X”aa3、X”aa4和X”aa5中的任意一个或多个与坎普他汀中的对应位置处的氨基酸相同，且X”aa1是Ala或无支链的单甲基氨基酸。90.根据权利要求54-83中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中所述坎普他汀类似物部分包含具有以下序列的环状肽的：Xaa1-Cys-Val-Xaa2-Gln-Asp-Xaa2*-Gly-Xaa3-His-Arg-Cys-Xaa4(SEQIDNO:6)；其中：Xaa1是Ile、Val、Leu、B1-Ile、B1-Val、B1-Leu或包含Gly-Ile或B1-Gly-Ile的二肽，且B1代表第一封端部分；Xaa2和Xaa2*独立地选自Trp和Trp类似物...
【专利技术属性】
技术研发人员：F·格罗西，P·德沙特莱，C·弗朗索瓦，
申请(专利权)人：阿佩利斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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