用于治疗骨关节炎的包含亲水化柳氮磺胺吡啶和透明质酸的组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗骨关节炎的组合物及其制备方法，更具体地涉及一种包含亲水化柳氮磺胺吡啶作为活性成分和透明质酸，以除了通过关节内或局部给药来缓解症状外还通过预防关节磨损来有效治疗退行性骨关节炎等骨关节炎的组合物及其制备方法。在通过本发明专利技术的制备方法制备这种用于治疗骨关节炎的组合物时，溶解后，除了中和步骤之外还保持溶解状态，从而阻止中和后发生柳氮磺胺吡啶盐析沉淀，因此，可以制备包含高浓度的柳氮磺胺吡啶的组合物，并且由此制备的组合物通过关节内或局部给药非常有助于治疗骨关节炎，特别是退行性骨关节炎，因为其包含高浓度的柳氮磺胺吡啶，以前柳氮磺胺吡啶由于溶解性差必须通过常规方法以低浓度配制。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗骨关节炎的包含亲水化柳氮磺胺吡啶和透明质酸的组合物及其制备方法
本专利技术涉及一种用于治疗骨关节炎的组合物及其制备方法，更具体地涉及一种包含亲水化柳氮磺胺吡啶和透明质酸作为活性成分，以除了通过关节内注射和局部给药来缓解症状外还通过预防软骨退变来有效治疗退行性骨关节炎等骨关节炎的组合物及其制备方法。
技术介绍
骨关节炎指的是关节内软骨由于细胞因子和软骨破坏酶而不断退化和损伤导致疼痛、关节不稳定和丧失活动性的状态，其中细胞因子和软骨破坏酶通过关节区域的物理刺激从软骨细胞和滑膜表达。目前，除了外科手术外，还有几种药物、关节内(滑膜腔内)施用透明质酸等用于治疗骨关节炎，但这些主要用于缓解症状，对减少软骨损伤作用很小。因此，在很大程度上很需要能够有效治疗骨关节炎的药物。同时，目前使用柳氮磺胺吡啶作为类风湿性关节炎和炎症性肠病的口服治疗剂，但最近几项研究的结果报告指出，有可能通过预防软骨细胞的变化及抑制滑膜中软骨破坏因子的表达而将柳氮磺胺吡啶用于治疗骨关节炎，其中软骨细胞的变化为骨关节炎的病因(NoseM.等，JRheumatol，1997；24:550-4，Lakey等，Rheumatology2009；48:1208-1212，EndoW.等，ModRheumatol2014；24(5):844-50)。已知当口服柳氮磺胺吡啶时，即使在最大剂量为4g/天后，其吸收率非常低，血液浓度为12μg/ml，并且由于溶解性差还会引起消化障碍，有报告指出各种副作用是由高血浓度的磺胺吡啶造成的，磺胺吡啶为柳氮磺胺吡啶的降解产物(HoultJRS.Drugs1986；32：18-26)。因此，期望直接关节内注射柳氮磺胺吡啶，可避免由口服给药引起的那些副作用。然而，柳氮磺胺吡啶的溶解性差妨碍了具有足够浓度的液体制剂来显示抗骨关节炎作用。另外，由于已知滑液的翻转时间(turn-overtime)为2小时(LevickJR等，AnnRheuma1995；54:417-423)，所以关节内施用柳氮磺胺吡啶预计不会充分有效。另一方面，透明质酸是体内滑液的主要成分之一，存在于关节软骨之间，起润滑剂的作用。由于就骨关节炎患者而言，透明质酸在关节中的浓度会降低，所以透明质酸补充剂被广泛用作骨关节炎治疗物质。不同于其他组分的滑液，透明质酸的半衰期超过了13小时(BrownTJ等，ExpPhysiol1991:76；125-134)。因此，当柳氮磺胺吡啶和透明质酸混合时，预计柳氮磺胺吡啶在滑液腔中的停留可保持24小时或更长时间。在这些情况下，为了利用溶解性差的柳氮磺胺吡啶创建有效的骨关节炎治疗方法，本专利技术人开发了一种包含高浓度的柳氮磺胺吡啶作为活性成分的药物组合物，该高浓度的柳氮磺胺吡啶可用特定浓度的碱性添加剂溶解，与透明质酸混合。此外，通过将含有高浓度的柳氮磺胺吡啶和透明质酸的组合物应用于动物模型，结果证实具有特定浓度水平的柳氮磺胺吡啶的组合物不仅抑制了骨关节炎的发展，还同时显示了对疼痛有所控制，由此完成了本专利技术。
技术实现思路
技术问题为了解决上述问题，本专利技术旨在提供一种能够在关节内或局部给药的用于治疗骨关节炎的组合物，其包含亲水化柳氮磺胺吡啶作为活性成分，还包含透明质酸、其盐或衍生物。此外，本专利技术旨在提供一种能够在关节内或局部给药的用于治疗骨关节炎的组合物的制备方法。有益效果在通过本专利技术的制备方法制备包含亲水化柳氮磺胺吡啶以及透明质酸的用于治疗骨关节炎的组合物时，即使是在溶解后又经过了中和步骤后也还保持溶解状态，从而阻止中和后发生柳氮磺胺吡啶盐析沉淀。因此，可以制备包含高浓度的柳氮磺胺吡啶的组合物，并且由此制备的组合物通过关节内注射或局部给药非常有助于治疗骨关节炎，特别是退行性骨关节炎，因为其与由于柳氮磺胺吡啶的溶解性差而浓度低的传统制剂相比包含高浓度的柳氮磺胺吡啶。附图说明图1为根据本专利技术包含1、2、4和8mM的亲水化柳氮磺胺吡啶和透明质酸的用于治疗骨关节炎的组合物的照片。图2为示出了体外试验结果的图表，其中在用IL-1b诱导了炎症的人体脂肪细胞衍生的干细胞中，通过本专利技术的组合物来抑制炎症和软骨破坏因子表达。图3为当在盐水中含有亲水化柳氮磺胺吡啶和透明质酸的混合物时，测量释放到盐水中的柳氮磺胺吡啶的累积释放量的图表。图4为施用0～8mM的本专利技术的包含亲水化柳氮磺胺吡啶和透明质酸的骨关节炎组合物后8周，通过在滑膜中处理1mgMIA而诱导的骨关节炎动物模型(大鼠)的X射线照片。图5为向通过在滑膜中处理1mgMIA而诱导的骨关节炎动物模型(大鼠)施用0～8mM的本专利技术的包含亲水化柳氮磺胺吡啶和透明质酸的骨关节炎组合物，以及使用能够检测动物模型症状水平的设备对症状减轻观察6周的结果图。具体实施方式作为实现目的的一个方面，本专利技术涉及一种能够在关节内或局部给药的用于治疗骨关节炎的组合物，其包含2至10mM的亲水化柳氮磺胺吡啶和1至2(w/v)％的透明质酸作为活性成分，以及通过施加该组合物来改善或治疗骨关节炎的方法。柳氮磺胺吡啶(以下简称为“SSZ”)是一种由磺胺吡啶和5-氨基水杨酸(5-ASA)的偶氮键形成的化合物，其具有以下化学式1的结构。化学式1在本专利技术中，组合物的特征在于含有2～10mM的亲水化柳氮磺胺吡啶作为有效成分用于骨关节炎治疗。本文中，术语“亲水化柳氮磺胺吡啶”是指水介质中水溶性差的柳氮磺胺吡啶的溶解性或分散均匀性增加，并且这种亲水化柳氮磺胺吡啶包含：i)水溶性盐形式的柳氮磺胺吡啶，或ii)通过将亲水化溶剂和柳氮磺胺吡啶混合在水介质中而均匀分散的混合物，亲水化溶剂可以是聚乙二醇(PEG)。i)水溶性柳氮磺胺吡啶的盐的形式可以是通过向柳氮磺胺吡啶中加入盐酸、氯化钠、氯化钙或氯化钾而成为酸加成盐或碱加成盐的形式，并且可以通过将柳氮磺胺吡啶与聚乙二醇混合来获得。优选地，本专利技术中的柳氮磺胺吡啶可为与ii)聚乙二醇混合的状态。与聚乙二醇混合的柳氮磺胺吡啶可通过向使用了盐的经pH调节的水溶性介质中加入聚乙二醇，并向包含聚乙二醇的水溶性介质中加入柳氮磺胺吡啶来获得。该平衡盐溶液可包含各种分子量和浓度的聚乙二醇，例如，其可包含浓度为1％至40％(w/v)，平均分子量为380至420的聚乙二醇。就这一点而言，本专利技术人证实，柳氮磺胺吡啶的骨关节炎治疗效果仅在足够高的浓度下显示，但在低于上述范围的浓度下，例如1mM，未显示。当包含低于2mM(0.08w/v％)的柳氮磺胺吡啶时，则无法显示抗骨关节炎作用，而当其超过10mM(0.4w/v％)时，由于柳氮磺胺吡啶本身溶解性差，而不适用于液体制剂或注射制剂。同时，透明质酸、其盐或其衍生物可进一步包含在本专利技术描述的具有亲水化柳氮磺胺吡啶的组合物中。透明质酸是细胞外基质的主要成分，已知其通过其机械和生理缓冲作用来保护例如虹膜、视网膜等组织以及血管内皮细胞、上皮细胞等细胞，在生理条件下形成广泛分布于结缔组织的细胞基质中的粘着弹性溶液。在本专利技术中，透明质酸对物理性质、形式、尺寸等没有限制，并且优选经过无菌处理，但更优选地，可使用重均分子量为1.0×106至6.0×106g/mol的透明质酸。此外，透明质酸可作为药学上可接受的盐的形式使用，药学上可接受的盐包含钠盐、钾盐、钙盐等，并优选包含钠盐。另外，也可以使本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种能够在关节内和局部给药的用于治疗骨关节炎的组合物，其包含2至10mM的亲水化柳氮磺胺吡啶作为活性成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.18 KR 10-2015-01822601.一种能够在关节内和局部给药的用于治疗骨关节炎的组合物，其包含2至10mM的亲水化柳氮磺胺吡啶作为活性成分。2.根据权利要求1所述的能够在关节内和局部给药的用于治疗骨关节炎的组合物，除了亲水化柳氮磺胺吡啶以外，还以总组合物的1～2w/v％的量含有透明质酸、其盐或衍生物。3.根据权利要求2所述的用于治疗骨关节炎的组合物，其中透明质酸的衍生物的特征在于，是通过交联、硫化、酯化或氨基酸键合而被化学改性的透明质酸。4.根据权利要求1所述的用于治疗骨关节炎的组合物，其中所述组合物为液体制剂。5.根据权利要求1所述的用于治疗骨关节炎的组合物，其中所述组合物为可注射制剂。6.一种能够在关节内和局部给药的用于治疗骨关节炎的组合物的制备方法，其包括：a)通过将碱性添加剂溶解于水中而制备pH值为11以上至14以下的水溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：金修焕，闵庚右，白永俊，李星熙，禹具，金珉庆，
申请(专利权)人：株式会社BMI韩国，
类型：发明
国别省市：韩国,KR