2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种2，2，2‑三氟‑N‑[(S)‑4‑羰基‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基]‑乙酰胺即化合物1的纯化工艺：2，2，2‑三氟‑N‑[(S)‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基]‑乙酰胺经一步氧化生成化合物1。纯化包括：反应结束后，加入醇类溶剂淬灭，抽滤，浓缩滤液至一定体积；抽滤，滤饼干燥得到化合物1。本发明专利技术改进后的工艺，反应结束加入醇类溶剂，不仅可替代五水合硫代硫酸钠淬灭反应，而且增加了化合物1在溶液中溶解度，利于过滤。同时采用了浓缩溶剂至一定体积，析出固体的析晶纯化方法，其纯度可达98%以上，收率达到90%以上，纯度和收率都有较大提高。该纯化工艺操作更加简便，缩短制备周期，降低制造成本，减少废弃物排放，适合工业化大生产。

Purification process of 2, 2, 2- three fluoro -N-[(S) -4- carbonyl four naphthalene -1-] acetamide

The present invention discloses a purification process of 2,2,2_trifluoro_N [(S)4_carbonyl_1,2,3,4_tetrahydronaphthalene_1] acetamide, i.e. compound 1: 2,2,2_trifluoro[(S)1,2,3,4_tetrahydronaphthalene_1_1], by one-step oxidation. Purification includes: after the reaction, adding alcoholic solvents to quench, filter, concentrated filtrate to a certain volume; filter, cake drying to get compound 1. The improved process can replace the quenching reaction of sodium thiosulfate pentahydrate by adding alcoholic solvents at the end of the reaction, and increase the solubility of compound 1 in the solution, thus facilitating the filtration. At the same time, the method of crystallization and purification from concentrated solvent to a certain volume and precipitated solid was adopted. The purity of the product was over 98%, the yield was over 90%, and the purity and yield were greatly improved. The purification process is more convenient to operate, shorten the preparation cycle, reduce manufacturing costs, reduce waste discharge, suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺
本专利技术涉及医药化工
，具体地说是一种2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺。
技术介绍
MOR是内源性脑啡肽和吗啡等阿片类镇痛药物的作用靶点。专利（WO2017063509）报道的一类氧杂环类衍生物（通式1）是MOR的受体激动剂，本中间体2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺（化合物1）是该类氧杂环类衍生物（通式1）重要结构片段之一。专利（US2014364411）报道了制备化合物1后处理纯化过程为：反应结束后，加入五水合硫代硫酸钠淬灭反应液，浓缩反应液至一定体积后加入大量水、乙酸乙酯萃取浓缩液，抽滤，分离出有机相用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥有机相，最后浓缩溶剂得到化合物1。该纯化工艺最后直接浓缩至干得到化合物1，其纯度只有95%左右，并且浓缩得到固体产物的工艺不利于放大生产操作。由于纯化操作步骤较长，其收率只有80%左右。该纯化条件制备效率低，制造成本高，产生大量废弃物，不适合工业化生产。因此，寻找一种操作简单，经济环保，有利于工业化生产的化合物1的纯化方法是很有必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于为了解决现有制备化合物1的生产效率低，成本高，污染严重，不适合工业化生产的缺陷，而提供一种2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺，包括以下步骤：（1）、2，2，2-三氟-N-[(S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺即化合物2在高锰酸钾作用下氧化生成2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺即化合物1；（2）、反应结束后，用醇类溶剂淬灭，抽滤，浓缩滤液得到浓缩液，抽滤，滤饼干燥得到化合物1纯品；所述浓缩液体积与化合物2的质量比为12-13。本专利技术反应原理示意图如下：本专利技术在现有制备化合物1的方法上，重新设计了其纯化方法，该方法在反应结束加入醇类溶剂，不仅可替代五水合硫代硫酸钠淬灭反应，而且增加了化合物1在溶液中溶解度，利于过滤，且产生的废水废气少，利于环保；该纯化方法步骤简单，适合工业化应用。作为优选，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。作为优选，步骤2中淬灭用的溶剂与化合物2体积比为：0.1:1~50:1；作为优选步骤2中浓缩温度为：10~60℃；本专利技术的有益效果本专利技术采用了反应结束后加入醇类溶剂，不仅可替代五水合硫代硫酸钠淬灭反应，而且增加了化合物1在溶液中溶解度，利于过滤。同时浓缩采用溶剂至一定体积，析出固体的析晶纯化方法，其纯度可达98%以上，收率达到90%以上，纯度和收率都有较大提高，该纯化工艺具有操作简便、适合工业化大生产、制备成本低及环境友好等优点。具体实施方式以下结合具体实施例，对本专利技术作进一步的解释：本专利技术中所用的原料物质均可从市场购得。实施例1：化合物1的合成将2，2，2-三氟-N-[(S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺（化合物2）15.0g溶解于300mL丙酮和水（V/V=1/1）混合溶剂中，加入硫酸镁15.0g，搅拌下缓慢加入高锰酸钾29.3g，搅拌反应2h。加入乙醇500mL继续搅拌1h，抽滤，滤液10~20℃减压浓缩至180~200mL。抽滤，滤饼减压干燥得到14.6g类白色固体化合物1，收率92.3%，纯度98.5%。ESI:m/z:258[M+H]+.1HNMR(400MHz，CDCl3):δ8.03-8.05(m，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.44-7.47(t，1H，J=7.6Hz)，7.33-7.35(d，1H，J=7.7Hz),6.73-6.75(m,1H),5.39-5.45(m，1H)，2.67-2.86(m，2H)，2.43-2.50(m，1H)，2.20-2.29(m，1H).实施例2：化合物1的合成将2，2，2-三氟-N-[(S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺（化合物2）30.0g溶解于600mL丙酮和水（V/V=1/1）混合溶剂中，加入硫酸镁30.0g，搅拌下缓慢加入高锰酸钾58.6g，搅拌反应2h。加入丙醇300mL继续搅拌1h，抽滤，滤液30~40℃减压浓缩至360~400mL。抽滤，滤饼减压干燥得到28.8g类白色固体化合物1，收率90.7%，纯度98.9%。ESI:m/z:258[M+H]+.实施例3：化合物1的合成将2，2，2-三氟-N-[(S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺（化合物2）30.0g溶解于600mL丙酮和水（V/V=1/1）混合溶剂中，加入硫酸镁30.0g，搅拌下缓慢加入高锰酸钾58.6g，搅拌反应2h。加入乙醇1500mL继续搅拌1h，抽滤，滤液50~60℃减压浓缩至360~400mL。抽滤，滤饼减压干燥得到29.1g类白色固体化合物1，收率91.7%，纯度99.1%。ESI:m/z:258[M+H]+.实施例4：化合物1的合成将2，2，2-三氟-N-[(S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺（化合物2）1.50Kg溶解于30L丙酮和水（V/V=1/1）混合溶剂中，加入硫酸镁1.50Kg，搅拌下缓慢加入高锰酸钾2.93Kg，搅拌反应2h。加入乙醇150mL继续搅拌1h，抽滤，滤液30~40℃减压浓缩至18~20L。抽滤，滤饼减压干燥得到1.42Kg类白色固体化合物1，收率89.6%，纯度98.2%。ESI:m/z:258[M+H]+.实施例5：化合物5的合成将2，2，2-三氟-N-[(S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺（化合物2）1.50Kg溶解于30L丙酮和水（V/V=1/1）混合溶剂中，加入硫酸镁1.50Kg，搅拌下缓慢加入高锰酸钾2.93Kg，搅拌反应2h。加入乙醇15L继续搅拌1h，抽滤，滤液30~40℃减压浓缩至18~20L。抽滤，滤饼减压干燥得到1.43Kg类白色固体化合物1，收率90.9%，纯度99.0%。ESI:m/z:258[M+H]+.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2，2，2‑三氟‑N‑[(S)‑4‑羰基‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基]‑乙酰胺的纯化工艺，包括以下步骤：（1）、2，2，2‑三氟‑N‑[(S)‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基]‑乙酰胺即化合物2在高锰酸钾作用下氧化生成2，2，2‑三氟‑N‑[(S)‑4‑羰基‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基]‑乙酰胺即化合物1反应液；其特征在于，（2）、反应结束后，用醇类溶剂淬灭，抽滤，浓缩滤液得到浓缩液，抽滤，滤饼干燥得到化合物1成品；所述浓缩液体积与化合物2的质量比为12：1 ~ 13：1。

【技术特征摘要】
1.一种2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺，包括以下步骤：（1）、2，2，2-三氟-N-[(S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺即化合物2在高锰酸钾作用下氧化生成2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺即化合物1反应液；其特征在于，（2）、反应结束后，用醇类溶剂淬灭，抽滤，浓缩滤液得到浓缩液，抽滤，滤饼干燥得到化合物1成品；所述浓缩液体积与化合物2的质量比为12：1~13：1。2.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱王科，贡科斌，张三丰，冯爱军，俞真益，王红燕，郑文瑾，
申请(专利权)人：浙江华贝药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33