本发明专利技术涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及吴茱萸碱的N‑13位点进行修饰的衍生物。具体涉及这些N‑13位ADT‑OH类H2S供体取代的吴茱萸碱衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术所述的ADT‑OH类H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐结构如下通式I所示，其中，m、n如权利要求书和说明书所述。
A kind of Evodia splice ADT-OH H2S donor derivative and its preparation method and Application
The invention relates to the field of natural medicines and pharmaceutical chemistry, in particular to derivatives modified by N_13 site of evodiamine. These N_13 ADT_OH H2S donor substituted evodiamine derivatives and their preparation methods and application in the preparation of antitumor drugs are specifically involved. The ADT_OH H2S donor evodiamine derivative and its pharmaceutically acceptable salt structure are shown in the following general formula I, wherein m and N are as described in the claims and specifications.
【技术实现步骤摘要】
一类吴茱萸碱拼合ADT-OH类H2S供体衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及吴茱萸碱的N-13位点进行修饰的衍生物。具体涉及这些N-13位ADT-OH类H2S供体取代的吴茱萸碱衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
吴茱萸碱(evodiamine)是从芸香科吴茱萸属(Euodia)植物中分离得到的吲哚喹唑酮类生物碱化合物。吴茱萸碱是一种淡黄色针状结晶，不溶于水，易溶于二氯甲烷、氯仿，可溶于甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。对多种肿瘤细胞均有抑制作用。吴茱萸碱具有抗肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞微管的形成与侵袭，诱导肿瘤细胞凋亡与坏死，增强细胞自噬，是良好的拓扑异构酶抑制剂。研究表明，吴茱萸碱对宫颈癌细胞、人白血病细胞、肝癌细胞、黑色素瘤细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞等均有一定的抑制作用，其药理活性研究也十分深入，对吴茱萸碱抗肿瘤作用机制的研究也逐渐成为热点。其作用机制可能是抑制PI3K/Akt/caspase、Fas-L/NF-κB信号通路等。随着对吴茱萸碱药理作用研究的深入，吴茱萸碱引起了国内外科学家的极大兴趣，开展了对吴茱萸碱衍生物的合成工作。目的是获得活性更好、毒性更低、性质更稳定、选择性更好的抗肿瘤候选化合物。与提取分离、作用机制方面的报道相比，关于吴茱萸碱结构修饰与改造、衍生物合成等药物化学方面的报道较少。H2S作为一种新的气体递质，在体内具有广泛的药理活性，尤其是在肿瘤发生、发展和死亡中的作用已成为肿瘤生物学研究的热点之一。但是由于其在体内释放不宜被控制和具有较高的毒性，所以不能直接应用于临床研究。因此，可以用H2S供体来代替H2S进行抗肿瘤方面的研究，因为H2S供体能缓慢释放H2S，调控其在体内的浓度，达到抗肿瘤的效果，减少对正常细胞的杀伤。H2S供体型抗肿瘤药物一般是指H2S供体通过连接基团与现有的抗肿瘤药物(或活性基团)结合。5-对羟基苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(ADT-OH)是一类重要的H2S缓释供体，通过阻滞细胞周期对多种肿瘤细胞具有明显的抑制效应，并对神经细胞有一定的保护作用。本专利技术以吴茱萸碱为先导化合物，利用拼合原理，选择能够产生高浓度H2S的H2S缓释供体ADT-OH，将其通过连接基团连接到其分子结构的13-N位上，设计并合成了通式为I的H2S供体吴茱萸碱衍生物。
技术实现思路
专利技术要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的H2S供体吴茱萸碱衍生物，并进一步提供一种治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：通式I为所示ADT-OH类H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐：其中，m、n分别为1-12的整数；进一步地，m、n分别为1-6的整数；更进一步地，m为2-4的整数；n为1-4的整数；优选地，m为2、3或4；n为1、3或4。本专利技术通式I的衍生物可用下列方法制备得到：吴茱萸碱(1)在NaH/DMF条件下与溴代酸乙酯70-80℃加热反应，得到目标化合物2a-c，然后化合物2a-c在KOH/MeOH条件下水解得到化合物3a-c；去甲茴三硫(4)在K2CO3/Acetone条件下与二溴代烷加热回流反应，得到中间体5a-c；吴茱萸碱中间体(3a-c)分别与中间体(5a-c)在TEA/DMF条件下70-80℃加热反应得到目标化合物6a-c、7a-c、8a-c。本专利技术所述的ADT-OH类H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐可以与药学上可接受的载体制备成药物组合物，并用于制备抗肿瘤药物。进一步地，本专利技术所述的ADT-OH类H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐或药物组合物可以与临床上可接受的载体制备成临床上可接受的制剂，所述的制剂包括片剂、胶囊、颗粒等。具体实施方式实施例1取吴茱萸碱中间体3a(18mg，0.05mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入去甲茴三硫中间体(5a，20mg，0.06mmol)、三乙胺(14μL，0.10mmol)，80℃加热反应，TCL监测反应进程，12h后终止反应。将反应液倾入10ml冰水混合物中,乙酸乙酯萃取(10mL×3)，饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，得到粗产物6a，经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)，分离，得棕红色固体，收率50％。HRMS(ESI)m/zcalcdforC32H27N3NaO4S3[M+Na]+636.1056,found636.1002.1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.12(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.71(m,1H,Ar-H),7.61(m,1H,Ar-H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.52(m,1H,Ar-H),7.44(m,1H,Ar-H),7.39(s,1H,4H-1,2-dithiole-3-thione),7.24(m,1H,Ar-H),7.19(m,1H,Ar-H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),5.93(s,1H,N-CH-N),5.28(m,1H,13-N-CH2),5.02(m,1H,13-N-CH2),4.90(m,1H,N-CH2),4.57(m,1H,O-CH2-CH2-O),4.49(m,1H,O-CH2-CH2-O),4.18(m,2H,O-CH2-CH2-O),3.17(m,1H,N-CH2),3.00(m,1H,-CH2),2.90(m,1H,-CH2),2.39(s,3H,N-CH3).13CNMR(CDCl3,100MHz)δ215.34,172.67,168.69,164.50,161.49,150.92,137.88,135.01,133.02,131.03,129.14,128.96,128.79(×2),126.16,124.95,124.81,123.55,123.37,120.50,119.37,115.51(×2),114.31,109.15,68.17,66.07,65.68,63.44,45.30,30.70,20.33.实施例2参照实施例1的合成方法制备得化合物6b。棕红色固体，产率20％。HRMS(ESI)m/zcalcdforC34H31N3NaO4S3[M+Na]+664.1369,found664.1323.1HNMR(CDCl3,600MHz)δ8.14(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.60(m,1H,Ar-H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.48(m,1H,Ar-H),7.43(m,1H,Ar-H),7.37(s,1H,4H-1,2-dithiole-3-thione),7.28(m,1H,Ar-H),7.23(m,1H,Ar-H),7.19(m,1H,Ar-H),7.17(m,1H,Ar-H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),5.94(s,1H,N-CH-N),4.90(m,1H,N-CH2),4.43(m,2H,O-CH2-CH2-O),4.26(m,2H,O-CH2-CH2-O),4.12(m,2H,13-N-CH2),3.18(m,1H,N-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.通式I所示的ADT‑OH类H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐：
【技术特征摘要】
1.通式I所示的ADT-OH类H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐：其中，m、n分别为1-12的整数。2.权利要求1所述的通式I所示的ADT-OH类H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐：其中，m、n分别为1-6的整数。3.权利要求1或2所述的通式I所示的ADT-OH类H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐：m为2-4的整数；n为1-4的整数。4.权利要求1-3任何一项所述的通式I所示的ADT-OH类H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐：其中，m为2、3或4；n为1、3或4。5.权利要求1所述的通式I所示的ADT-OH类H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐，选自：6.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-5任何一项所述的通式I所示的ADT-OH类H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体...
【专利技术属性】
技术研发人员：李达翃，华会明，李占林，胡旭，焦润伟，李昊楠，王茗莹，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。