一种溴米索伐的合成方法技术

本发明专利技术提供一种溴米索伐的合成方法，属于药物合成技术领域，包括以下步骤：S1、以α‑溴代异戊酸为原料，以N,N‑二甲基甲酰胺催化，在溶剂中滴加氯化亚砜，反应获得α‑溴代异戊酰氯；S2、以S1中获得的α‑溴代异戊酰氯与尿素反应，缩合得到溴米索伐粗品；S3、精制获得溴米索伐精品。本发明专利技术提供的溴米索伐的合成方法，能够有效避免生成氯代副产物，工艺流程简单，对设备的要求比较低，产物的收率和纯度高，有利于工业化生产。

A synthetic method of brominvastatin

The invention provides a synthesis method of bromomisovir, which belongs to the technical field of drug synthesis, including the following steps: S1, using alpha-bromoisovaleric acid as raw material, catalyzed by N, N-dimethylformamide, adding sulfoxide chloride in the solvent, reaction to obtain alpha-bromoisovaleryl chloride; S2, the alpha-bromoisovaleryl chloride obtained from S1 The bromo misoprostol crude product was obtained by condensation reaction with urea and refined by S3 and refined. The synthesis method of bromomisovir provided by the invention can effectively avoid the formation of chlorinated by-products, the technological process is simple, the requirement for equipment is relatively low, the yield and purity of the products are high, and is favorable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种溴米索伐的合成方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种溴米索伐的合成方法。
技术介绍
溴米索伐是酰脲类镇静催眠药物，由于疗效好，目前临床仍在使用。其制剂有片剂、注射剂和其他复方制剂。传统的制备方法是异戊酸和溴素在红磷催化下生成α-溴代异戊酰溴，再与尿素缩合得溴米索伐，此方法不仅收率偏低且操作危险，溴素具有腐蚀性。专利技术专利申请一种溴米索伐的合成方法(申请号为201010207048.1)公开了一种溴米索伐的合成方法，包括步骤：异戊酸在三溴化磷的催化下与溴素反应生；第一步反应完后，产物不经分离，直接压入酰溴化罐中，加入三溴化磷和溴素，继续反应，生成α-溴代异戊酰溴，反应完后，减压升温蒸馏收集85-95℃/20-30mmHg馏分，得到α-溴代异戊酰溴；α-溴代异戊酰溴与尿素缩合得到溴米索伐。该专利技术提供的方法收率偏低，操作危险，且溴素具有腐蚀性。因此急需一种工艺流程简单，对设备的要求比较低，产物的收率和纯度高，有利于工业化生产的溴米索伐的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种工艺流程简单，对设备的要求比较低，产物的收率和纯度高，有利于工业化生产的溴米索伐的合成方法。本专利技术提供了如下的技术方案：一种溴米索伐的合成方法，包括以下步骤：S1：以α-溴代异戊酸为原料，以N,N-二甲基甲酰胺催化，在溶剂中滴加氯化亚砜，反应获得α-溴代异戊酰氯；S2：以S1中获得的α-溴代异戊酰氯与尿素反应，缩合得到溴米索伐粗品；S3：精制，将S2中获得的溴米索伐粗品用乙醇结晶，得到溴米索伐精品。反应方程式为：进一步的，所述S1中各原料的摩尔比为α-溴代异戊酸：N,N-二甲基甲酰胺：氯化亚砜＝1：0.01-0.02：1.05-1.15，优选为1:0.015:1.1。进一步的，所述S1中的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯和二甲苯中的一种。进一步的，所述S1中的反应温度为30-50℃，优选为40℃；反应时间为4-6小时，优选为5小时；反应至α-溴代异戊酸＜0.5％。进一步的，所述S2中α-溴代异戊酰氯与尿素的摩尔比为1：1-2，优选为1:1.5。进一步的，所述S2中的反应温度为30-50℃，优选为40℃；反应时间为4-8小时，优选为6小时；反应至α-溴代异戊酰氯＜0.5％。进一步的，所述S2中的反应结束后，冷却至室温，过滤，收集固体；过滤后的滤液蒸馏回收溶剂，收集的固体用无机碱溶液调节pH至6-8，优选为pH＝7，过滤得到溴米索伐粗品。更进一步的，调节pH所用的无机碱溶液为碳酸氢钠水溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液中的一种。进一步的，所述S3中溴米索伐粗品和乙醇的质量比为1：1.6-2.4。进一步的，所述S3中溴米索伐粗品直接精制或干燥后精制。本专利技术的有益效果是：(1)本专利技术注意控制酰氯反应温度，能够有效避免生成氯代副产物，不会产生具有腐蚀性的中间产物。(2)本专利技术提供的溴米索伐的合成方法，反应条件温和、工艺流程简便，对设备的要求比较低，有利于工业化生产。(3)本专利技术制备获得的溴米索伐，纯度高，收率高，有利于工业化生产。具体实施方式实施例1一种溴米索伐的合成方法，包括以下步骤：S1：α-溴代异戊酰氯的合成。在装有温度计、机械搅拌、恒压滴液漏斗装置的2L四口瓶中，氮气保护下，加入α-溴代异戊酸100g、甲苯500ml以及0.1gN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，控制35-40℃条件下，滴加69g氯化亚砜，继续搅拌4小时，直至反应完全，尾气通过碱水吸收。S2：溴米索伐粗品的合成。在S1中所述的反应瓶中直接加入尿素120g，控制温度35-40℃反应6小时，降温过滤，固体用碳酸氢钠水溶液调节pH至7，过滤后得到白色溴米索伐粗品，过滤后的滤液蒸馏回收溶剂。S3：精制。溴米索伐粗品用240g的乙醇加热结晶，过滤、干燥得到溴米索伐精品105g，总收率86％。实施例2一种溴米索伐的合成方法，包括以下步骤：S1：α-溴代异戊酰氯的合成。在装有温度计、机械搅拌、恒压滴液漏斗装置的2L四口瓶中，氮气保护下，加入α-溴代异戊酸100g、二氯甲烷600ml以及0.1gDMF，控制35-40℃条件下，滴加69g氯化亚砜，继续搅拌6小时，直至反应完全，尾气通过碱水吸收。S2：溴米索伐粗品的合成。在S1中所述的反应瓶中直接加入尿素120g，控制温度35-40℃反应9小时，降温过滤，固体用碳酸氢钠水溶液调节pH至7，过滤后得到白色溴米索伐粗品，过滤后的滤液蒸馏回收溶剂。S3：精制。溴米索伐粗品用240g乙醇加热结晶，过滤、干燥得到溴米索伐精品103g，总收率85％。实施例3一种溴米索伐的合成方法，包括以下步骤：S1：α-溴代异戊酰氯的合成。在装有温度计、机械搅拌、恒压滴液漏斗装置的2L四口瓶中，氮气保护下，加入α-溴代异戊酸100g、1，2-二氯乙烷500ml以及0.1gDMF，控制35-40℃条件下，滴加69g氯化亚砜，继续搅拌5小时，直至反应完全，尾气通过碱水吸收。S2：溴米索伐粗品的合成。在S1中所述的反应瓶中直接加入尿素120g，控制温度35-40℃反应8小时，降温过滤，固体用碳酸氢钠水溶液调节pH至7，过滤后得到白色溴米索伐粗品，过滤后的滤液蒸馏回收溶剂。S3：精制。溴米索伐粗品用240g乙醇加热结晶，过滤、干燥得到溴米索伐精品102g，总收率83％。实施例4一种溴米索伐的合成方法，包括以下步骤：S1：α-溴代异戊酰氯的合成。在装有温度计、机械搅拌、恒压滴液漏斗装置的2L四口瓶中，氮气保护下，加入α-溴代异戊酸100g、二甲苯500ml以及0.1gDMF，控制35-40℃条件下，滴加69g氯化亚砜，继续搅拌4小时，直至反应完全，尾气通过碱水吸收。S2：溴米索伐粗品的合成。在S1中所述的反应瓶中直接加入尿素120g，控制温度35-40℃反应7小时，降温过滤，固体用碳酸氢钠水溶液调节pH至7，过滤后得到白色溴米索伐粗品，过滤后的滤液蒸馏回收溶剂。S3：精制。溴米索伐粗品用240g乙醇加热结晶，过滤、干燥得到溴米索伐精品101g，总收率82％。以上所述仅为本专利技术的优选实施例而已，并不用于限制本专利技术，尽管参照前述实施例对本专利技术进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本专利技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种溴米索伐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：以α‑溴代异戊酸为原料，以N,N‑二甲基甲酰胺催化，在溶剂中滴加氯化亚砜，反应获得α‑溴代异戊酰氯；S2：以S1中获得的α‑溴代异戊酰氯与尿素反应，缩合得到溴米索伐粗品；S3：精制，将S2中获得的溴米索伐粗品用乙醇结晶，得到溴米索伐精品。反应方程式为：

【技术特征摘要】
1.一种溴米索伐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：以α-溴代异戊酸为原料，以N,N-二甲基甲酰胺催化，在溶剂中滴加氯化亚砜，反应获得α-溴代异戊酰氯；S2：以S1中获得的α-溴代异戊酰氯与尿素反应，缩合得到溴米索伐粗品；S3：精制，将S2中获得的溴米索伐粗品用乙醇结晶，得到溴米索伐精品。反应方程式为：2.根据权利要求1所述的一种溴米索伐的合成方法，其特征在于，所述S1中各原料的摩尔比为α-溴代异戊酸：N,N-二甲基甲酰胺：氯化亚砜＝1：0.01-0.02：1.05-1.15。3.根据权利要求1所述的一种溴米索伐的合成方法，其特征在于，所述S1中的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯和二甲苯中的一种。4.根据权利要求1所述的一种溴米索伐的合成方法，其特征在于，所述S1中的反应温度为30-50℃，反应时间为4-6小时，反应至α-溴代异戊酸＜0.5％。5.根据权利要求1所述的一种溴米索伐的合成方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘传涛，孙光明，汪爱丰，俞菊荣，
申请(专利权)人：苏州莱克施德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32