本发明专利技术涉及PCSK9抑制剂在恶性肿瘤免疫治疗中的应用。本发明专利技术揭示了PCSK9抑制剂可以有效地抑制肿瘤。所述的PCSK9抑制剂通过升高免疫细胞活化相关基因的表达，增强免疫细胞的活性，从而抑制肿瘤。本发明专利技术还揭示了联合应用PCSK9抑制剂和PD‑1抑制剂在进一步提高免疫细胞活性及抑制肿瘤方面的显著作用。
Application of PCSK9 inhibitors in malignant tumor immunotherapy
The invention relates to the application of PCSK9 inhibitors in malignant tumor immunotherapy. The invention reveals that PCSK9 inhibitors can effectively inhibit tumors. The PCSK9 inhibitor enhances the activity of the immune cells by increasing the expression of the genes related to the activation of the immune cells, thereby inhibiting the tumor. The present invention also reveals that the combination of PCSK9 inhibitor and PD1 inhibitor can further enhance the immunocyte activity and inhibit the tumor.
【技术实现步骤摘要】
PCSK9抑制剂在恶性肿瘤免疫治疗中的应用
本专利技术涉及化学药物领域，更具体地，本专利技术涉及PCSK9抑制剂在抗肿瘤免疫治疗中的应用。
技术介绍
肿瘤的免疫治疗是近年来兴起的最有前景的新疗法，该疗法能增强免疫系统的反应能力，激发特异性免疫反应，从而达到延缓肿瘤进展和抑制肿瘤复发转移，甚至完全治愈肿瘤的目的。目前肿瘤的免疫治疗可分为以下几类：(1)非特异性免疫治疗，指应用一些免疫调节剂通过非特异性地增强机体的免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，以达到治疗肿瘤的目的。目前在肿瘤治疗中应用的有细胞因子(1L-2、IFN、TNF等)、微生物及其产物、维生素K、热休克蛋白(HSP)等。(2)免疫检查点阻断治疗，研究发现在肿瘤细胞可通过免疫检查点分子，对肿瘤微环境中的免疫细胞进行负向调控，抑制其抗肿瘤的活性，而阻断免疫检查点的作用则可以恢复免疫细胞的杀伤能力，抑制肿瘤的进展。如已经被FDA批准用于恶性肿瘤治疗的抗PD1药物，以及抗CTLA-4药物等。(3)过继免疫治疗，指向恶性肿瘤患者输入具有抗瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤或激发机体抗瘤免疫效应，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。尽管本领域技术人员致力于抗肿瘤研究，也开发了多种肿瘤免疫治疗的手段，但是仍然有较多的技术难点，例如在免疫检查点药物中还存在一些问题：由于PD-1/PD-L1信号通路仅作用于T细胞的效应阶段，抗PD-1/PD-L1药物效果的发挥需要肿瘤抗原的递呈，临床上对于大约70％的低免疫原性的肿瘤往往治疗无效，需要与化疗、放疗等药物连用；另外，癌细胞有时会通过不同途径或多种途径实现免疫逃逸，单纯阻断PD-1/PD-L1途径对一些癌细胞的免疫逃逸可能并无作用。靶向CD47的抗体具有激活巨噬细胞、增强T细胞抗原递呈等功能，与抗PD-1/PD-L1在功能上互补，然而CD47的表达并非严格意义上的肿瘤特异性，体内使用CD47抗体往往会引起贫血等不良反应。因此，仍然需要进一步地找到效果显著且易于实施的肿瘤免疫治疗方法以及治疗药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供PCSK9抑制剂在恶性肿瘤免疫治疗中的应用。在本专利技术的第一方面，提供PCSK9抑制剂在制备抑制肿瘤或增强免疫细胞活性的药物中的应用。在本专利技术的另一方面，提供PCSK9抑制剂以及PD-1抑制剂在制备抑制肿瘤或增强免疫细胞活性的药物中的应用。在另一优选例中，所述的肿瘤是能被免疫细胞识别的肿瘤；较佳地，所述的肿瘤包括(但不限于)：白血病、淋巴瘤、黑色素瘤，肺癌，肝癌、前列腺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、胆管癌、胆囊癌等。在另一优选例中，所述的PCSK9抑制剂或所述的PCSK9抑制剂以及PD-1抑制剂通过升高免疫细胞活化相关基因的表达，增强免疫细胞的抑制肿瘤的活性，从而抑制肿瘤；较佳地，所述的免疫细胞活化相关基因包括：GZMB，IFNγ，TNFα，NOS2，NCR1，PRF，IL15，CCL3，CXCL10，CD8，NK1.1，FOXP3。在另一优选例中，所述的免疫细胞包括：NK细胞，T细胞。在另一优选例中，所述的PCSK9抑制剂包括：抗PCSK9抗体；干扰PCSK9基因表达的干扰分子；特异性下调PCSK9的基因编辑或基因沉默试剂；或PCSK9小分子抑制剂，如SBC-110736、SBC-115076、R-IMPP，购自MCE公司；或所述的PD-1抑制剂包括：抗PD-1抗体，干扰PD-1基因表达的干扰分子，特异性下调PD-1的基因编辑或基因沉默试剂。在本专利技术的另一方面，提供一种用于抑制肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包括：PCSK9抑制剂以及PD-1抑制剂。在本专利技术的另一方面，提供一种用于抑制肿瘤的药盒，所述的药盒中含有PCSK9抑制剂以及PD-1抑制剂；或所述的药盒中含有所述的药物组合物。在另一优选例中，所述的药盒中还包括选自下组的一种或多种：肿瘤化疗药物；肿瘤放疗药物；使用说明书。在另一优选例中，所述的药物组合物或所述的药盒中，所述的PCSK9抑制剂包括：抗PCSK9抗体，干扰PCSK9基因表达的干扰分子，特异性下调PCSK9的基因编辑或基因沉默试剂；或PCSK9小分子抑制剂，如SBC-110736、SBC-115076、R-IMPP，购自MCE公司；或所述的PD-1抑制剂包括：抗PD-1抗体，干扰PD-1基因表达的干扰分子，特异性下调PD-1的基因编辑或基因沉默试剂。在本专利技术的另一方面，提供一种增强免疫细胞的活性的方法，所述方法包括：抗PCSK9抑制剂处理免疫细胞；或以PCSK9抑制剂以及PD-1抑制剂联合处理免疫细胞。在一个优选例中，所述的方法为非诊断性及非治疗性的方法。例如，所述的方法为一种离体的方法。本专利技术的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。附图说明图1、对照组，PCSK9抗体组小鼠黑色素瘤细胞B16F10荷瘤的肿瘤生长曲线。图2、对照组，PCSK9抗体组小鼠黑色素瘤细胞B16F10皮下荷瘤的代表性图片。图3、对照组，PCSK9抗体组小鼠肝癌细胞Hepa1-6、肺癌细胞LLC、前列腺癌细胞RM-1皮下荷瘤的代表性图片。图4、对照组(PBS)，PCSK9小分子抑制剂组(SBC-110738)组小鼠黑色素瘤细胞B16皮下荷瘤的代表性图片。图5、对照组，PCSK9抗体组小鼠血液胆固醇相关指标。图6、对照组，PCSK9抗体组小鼠肿瘤组织，各免疫细胞标志物表达量检测图。图7、对照组，PCSK9抗体组肿瘤浸润NK细胞以及CD8+T细胞的胆固醇含量检测图。图8、对照组，PCSK9抗体组肿瘤浸润NK细胞以及CD8+T细胞活化相关基因的检测结果，其中图8A是NK细胞活化相关基因，图8B是CD8+T细胞活化相关基因。图9、对照组，PD-1抗体组，PCSK9抗体+PD-1抗体联用组的小鼠荷瘤生长曲线，其中图9A是黑色素瘤B16的生长曲线，图9B是肺癌细胞LLC(即Lewis肺癌细胞，购自中科院)的肿瘤生长曲线。图10、对照组，PD-1抗体组，PCSK9抗体+PD-1抗体联用组的小鼠皮下肿瘤代表性图片。其中图10A是黑色素瘤代表性图片，图10B是肺癌细胞LLC代表性图片。图11、对照组，PD-1抗体组，PCSK9抗体+PD-1抗体联用组皮下肿瘤中，用流式方法检测NK细胞以及CD8+T细胞的浸润情况。图12、对照组，PD-1抗体组，PCSK9抗体+PD-1抗体联用组中，肿瘤浸润NK细胞以及CD8+T细胞活化相关基因的检测结果。其中图12A是NK细胞活化相关基因检测结果，图12B是CD8+T细胞活化相关基因检测结果。具体实施方式本专利技术人经过广泛而深入的研究，首次揭示PCSK9抑制剂(如抗体)可以有效地抑制肿瘤。所述的PCSK9抑制剂通过升高免疫细胞活化相关基因的表达，增强免疫细胞的活性，从而抑制肿瘤。本专利技术还揭示了联合应用PCSK9抑制剂和PD-1抑制剂(如抗体)在进一步提高免疫细胞活性及抑制肿瘤方面的显著作用。如本文所用，所述的“肿瘤”是能被免疫细胞识别的“肿瘤”。“肿瘤”这一术语即包括了实体瘤，又包括了非实体瘤；例如，包括但不限于：黑色素瘤、肺癌、白血病、肝癌、胃癌、食管癌、胆管癌、胆囊癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌。如本文所用，所述的“免疫细胞”包括：T细胞，NK细胞，NKT细胞，调节性T本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.PCSK9抑制剂在制备抑制肿瘤或增强免疫细胞活性的药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.PCSK9抑制剂在制备抑制肿瘤或增强免疫细胞活性的药物中的应用。2.PCSK9抑制剂以及PD-1抑制剂在制备抑制肿瘤或增强免疫细胞活性的药物中的应用。3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤是能被免疫细胞识别的肿瘤；较佳地，所述的肿瘤包括：白血病、淋巴瘤、黑色素瘤，肺癌，肝癌、前列腺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、胆管癌、胆囊癌等。4.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的PCSK9抑制剂或所述的PCSK9抑制剂以及PD-1抑制剂通过升高免疫细胞活化相关基因的表达，增强免疫细胞的抑制肿瘤的活性，从而抑制肿瘤；较佳地，所述的免疫细胞活化相关基因包括：GZMB，IFNγ，TNFα，NOS2，NCR1，PRF，IL15，CCL3，CXCL10，CD8，NK1.1，FOXP3。5.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的免疫细胞包括：NK细胞，T细胞。6.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的PCSK9抑制剂包括：抗PCSK9抗体；干扰PCSK9基因表达的干扰分子；特异性下调PCSK9的基因编辑或基因沉默试剂；或PCSK9小分子抑制剂，如SBC-11...
【专利技术属性】
技术研发人员：王红阳，付静，秦文昊，杨知时，陈瑶，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学东方肝胆外科医院，
类型：发明
国别省市：上海,31
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