一种二聚fluostatins类抗生素的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种二聚fluostatins类抗生素的制备方法。是以酰基fluostatins为原料，在水或甲醇等质子溶剂中过夜反应，酰基fluostatins通过非酶脱酰形成一个对醌酮甲基化物中间体，再经1,6‑亲核加成得到C‑C/C‑N耦合的二聚fluostatins粗品，经半制备高效液相色谱分离纯化获得高纯度的二聚fluostatins类抗生素。本发明专利技术的制备方法其二聚化反应无需催化剂，常温常压，时间相对较短，操作简单，产品得率高，质量稳定，成本低的特点，是高纯度二聚fluostatins制备的有效途径。

【技术实现步骤摘要】
一种二聚fluostatins类抗生素的制备方法
：本专利技术属于芳香聚酮化学工业领域，具体涉及一种二聚fluostatins类抗生素的制备方法。
技术介绍
：Fluostatins(FSTs)是包含苯并芴结构的非典型角环素(angucycline)芳香聚酮类化合物，结构新颖，具有良好的抗菌、抗肿瘤和二肽酶抑制等活性。
技术实现思路
：本专利技术的目的是提供一种绿色环保，操作简单，成本低，产品得率高，质量稳定的二聚fluostatins类抗生素的制备方法。本专利技术的二聚fluostatins类抗生素的制备方法包括以下步骤：以酰基fluostatins类化合物为原料，在质子溶剂中形成对醌酮甲基化物中间体，与亲核试剂经1，6-亲核加成得到二聚fluostatins类抗生素。所述的酰基fluostatins类化合物可以为fluostatinD、fluostatinG/H、fluostatinJ或fluostatinL等酰基fluostatins类化合物。所述的质子溶剂优选为水或甲醇等质子溶剂。所述的亲核试剂可以为酰基fluostatins类化合物自身或具有较好亲核活性的各种亲核试剂。经1，6-亲核加成得到二聚fluostatins类抗生素，一般为粗品，如果想获得纯的化合物，需要经过分离纯化，所述的分离纯化是将二聚fluostatins类抗生素粗品用乙酸乙酯萃取，减压浓缩去除有机溶剂得到乙酸乙酯部分，即二聚fluostatins粗品，用Hitachi-L2130(二级阵列检测器，HitachiL-2455)半制备高效液相色谱(semi-HPLC)分离纯化，色谱柱为PhenomenexC18(250mm×10mm,2.5mLmin-1)，流动相包括A相和B相，流动相A相：10％(体积分数)的乙腈+0.8‰(体积分数)的甲酸，溶剂为水，流动相B相：90％(体积分数)的乙腈，溶剂为水；进样程序：0–20分钟，流动相比例为A相/B相(体积比)：95:5-20:80，20-21分钟，流动相比例为A相/B相(体积比)：20:80-0:100，21-24分钟，流动相比例为A相/B相(体积比)：0:100，24-25分钟，流动相比例为A相/B相(体积比)：0:100-95:5，25-30min，流动相比例为A相/B相(体积比)：95:5，流速2.5mLmin-1，得到高纯度的二聚fluostatins类抗生素。优选，当原料为fluostatinD，质子溶剂为水时，所述的二聚fluostatins类抗生素为化合物6；或当原料为fluostatinJ，质子溶剂为水时，所述的二聚fluostatins类抗生素为化合物6和7；或当原料为fluostatinD，质子溶剂为甲醇时，所述的二聚fluostatins类抗生素为化合物8；或当原料为fluostatinD，质子溶剂为水，亲核试剂为2-氨基-5-甲基苯酚时，所述的二聚fluostatins类抗生素为化合物9；或当原料为fluostatinD，质子溶剂为水，亲核试剂为三甲氧基苄氨嘧啶时，所述的二聚fluostatins类抗生素为化合物10和11；所述的化合物6、7、8、9、10和11结构如下所示：本专利技术以酰基fluostatins类化合物为原料，在水或甲醇等质子溶剂中过夜培养，酰基fluostatins通过非酶脱酰形成一个对醌酮甲基化物中间体，再经1,6-亲核加成得到C-C/C-N耦合的二聚fluostatins粗品，经半制备高效液相色谱分离纯化获得高纯度的二聚fluostatins类抗生素。本专利技术的制备方法其二聚化反应无需催化剂，常温常压，时间相对较短，操作简单，产品得率高，质量稳定，成本低的特点，是高纯度二聚fluostatins制备的有效途径附图说明：图1是酰基fluostatins类化合物非酶催化脱酰伴随着二聚体形成和提出的两步法形成机制。(a)HPLC分析的脱酰反应：(i)FSTD(1)标准品；(ii)FSTD(1)在水中过夜培养；(iii)FSTD(1)在甲醇中过夜培养；(iv)FSTJ(2)标准品；(v)FSTJ(2)在水中过夜培养。(b)提出的自发脱酰及伴随的二聚形成机制，图1a中1、2、3、4、5、6、7、8分别代表化合物1、2、3、4、5、6、7、8，与图1b中的化合物相对应。图2是化合物5～11的结构。图3是化合物6～11的关键的HMBC、1H-1HCOSY和NOESY相关。图4是共培养FSTD(1)和2-氨基-5-甲基苯酚合成化合物9。(a)HPLC分析耦合反应：(i)FSTD(1)标准品；(ii)2-氨基-5-甲基苯酚标准品；(iii)FSTD(1)和2-氨基-5-甲基苯酚在水中共培养过夜。(b)提出的耦合产物的形成机制，图4a中1、6、9分别代表化合物1、6、9，与图4b中的化合物相对应。图5是共培养FSTD(1)和三甲氧基苄氨嘧啶。(a)HPLC分析耦合反应：(i)FSTD(1)标准品；(ii)三甲氧基苄氨嘧啶标准品；(iii)FSTD(1)和三甲氧基苄氨嘧啶在水中共培养过夜。(b)提出的耦合产物的形成机制，图5a中1、5、10、11分别代表化合物1、5、10、11，与图5b中的化合物相对应。具体实施方式：以下实施例是对本专利技术的进一步说明，而不是对本专利技术的限制。实施例1：将16.0mgfluostatinD(1，即图1b中的FSTD)溶于水中，室温过夜培养(图1)。反应液用等体积乙酸乙酯萃取，减压浓缩去除有机溶剂得到乙酸乙酯部分，即二聚fluostatins粗品，用Hitachi-L2130(二级阵列检测器，HitachiL-2455)半制备高效液相色谱(semi-HPLC)分离纯化，色谱柱为PhenomenexC18(250mm×10mm,2.5mLmin-1)，流动相包括A相和B相，流动相A相：10％(体积分数)的乙腈+0.8‰(体积分数)的甲酸，溶剂为水，流动相B相：90％(体积分数)的乙腈，溶剂为水；进样程序：0–20分钟，流动相比例为A相/B相(体积比)：95:5-20:80，20-21分钟，流动相比例为A相/B相(体积比)：20:80-0:100，21-24分钟，流动相比例为A相/B相(体积比)：0:100，24-25分钟，流动相比例为A相/B相(体积比)：0:100-95:5，25-30min，流动相比例为A相/B相(体积比)：95:5，流速2.5mLmin-1，分离纯化得到化合物6(保留时间为18.0min)。通过结构分析，对本专利技术制备得到的化合物6(图2)进行鉴定，其鉴定结果如下：化合物6的负源高分辨电喷雾质谱图显示其准分子离子峰为m/z[M-H]-629.1093，推测其分子式为C36H22O11。仔细分析化合物6的核磁(NMR)数据(表1)表明该化合物是通过C-1/C-10′偶联的fluostatinC(Zhang,W.J.；Liu,Z.；Li,S.M.；etal.,J.Nat.Prod.2012,75,1937-1943)二聚体。从H-1到C-9′/C-10′/C-10a′和H-9′到C-1的HMBC相关(图3)进一步证实了上述推测。因为化合物6是从fluostatinD(1)自发产生的，将其绝对构型推测为1R，2S，3S，1′本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种二聚fluostatins类抗生素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以酰基fluostatins类化合物为原料，在质子溶剂中形成对醌酮甲基化物中间体，与亲核试剂经1，6‑亲核加成得到二聚fluostatins类抗生素。

【技术特征摘要】
1.一种二聚fluostatins类抗生素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以酰基fluostatins类化合物为原料，在质子溶剂中形成对醌酮甲基化物中间体，与亲核试剂经1，6-亲核加成得到二聚fluostatins类抗生素。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酰基fluostatins类化合物为fluostatinD、fluostatinG、H、fluostatinJ或fluostatinL。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的质子溶剂为水或甲醇。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的亲核试剂为酰基fluostatins类化合物自身、2-氨基-5-甲基苯酚或三甲氧基苄氨嘧啶。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当原料为fluostatinD，质子溶剂为水时，所述的二聚fluostatins类抗生素为化合物6；或当原料为fluostatinJ，质子溶剂为水时，所述的二聚fluostatins类抗生素为化合物6和7；或当原料为fluostatinD，质子溶剂为甲醇时，所述的二聚fluostatins类抗生素为化合物8；或当原料为fluostatinD，质子溶剂为水，亲核试剂为2-氨基-5-甲基苯酚时，所述的二聚fluostatins类抗生素为化合物9...

【专利技术属性】
技术研发人员：张长生，黄春帅，杨春芳，张文军，张丽萍，朱义广，蒋晓东，方春艳，张庆波，袁呈山，
申请(专利权)人：中国科学院南海海洋研究所，
类型：发明
国别省市：广东,44