一种3-炔基异香豆素类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了3‑炔基异香豆素类化合物的合成方法，是以2‑(2,2‑二溴乙烯基)苯甲酸衍生物和端炔化合物为原料，以二价钯和一价铜为催化剂，三芳基膦类化合物和碱为添加剂，在有机溶剂中加热反应，合成一系列3‑炔基异香豆素类化合物。化学反应式如下：

Preparation of a 3- alkyne coumarin compound

The invention discloses a method for the synthesis of 3 alkynyl coumarin compounds, which is made of 2 aromatic 2,2 dibromvinyl benzoic acid derivatives and terminal alkynes as raw materials, with two valent palladium and one valence copper as catalyst, three aryl phosphine compounds and alkali as additives, and heating reaction in organic solvents to synthesize a series of 3 alkynyl alkynyl aromatic compounds. A coumarin compound. The chemical reaction is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种3-炔基异香豆素类化合物的制备方法
本专利技术涉及一种3-炔基异香豆素类化合物的制备方法，属于有机合成化学领域。
技术介绍
3-取代的异香豆素是一种重要的骨架，普遍存在于各种天然产物、药物分子以及合成化合物中。3-取代的异香豆素不仅具有广泛的生物活性比如抗肿瘤、抗细菌、抗真菌和抗HIV等，而且被作为重要的合成砌块广泛应用于有机合成中。3-炔基异香豆素类化合物是一类重要的生物活性分子以及合成中间体，在药物化学领域有着广泛的用途。关于3-炔基异香豆素类化合物的合成，通常采用如下方法：该方法需要两步反应来合成3-炔基异香豆素类化合物，首先需要通过邻羧基苯乙酸在三氯氧磷加热条件下制备3-氯-1H-异苯并吡喃-1-酮,再通过薗头偶联反应合成3-炔基异香豆素类化合物。此方法存在步骤经济性差、反应条件剧烈、环境不友好、运用了有毒有害危险性高的试剂三氯氧磷、原料不易得及底物适应性不好等问题。[参见：ChangalarayaDasaradhanetal.TetrahedronLetters,2015,56784–56788.]。
技术实现思路
为了克服现有技术中存在的不足，本专利技术目的是提供一种3-炔基异香豆素类化合物的制备方法。该方法具有步骤简单、条件温和、反应时间短、原子经济性高、原料易得、环境友好等优点。由于3-炔基异香豆素类化合物是一类重要的生物活性分子以及合成中间体，在药物合成领域有着非常广泛的应用。为实现上述专利技术目的，解决现有技术中所存在的问题，本专利技术采取的技术方案是：一种3-炔基异香豆素类化合物的制备方法，是以2-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸衍生物和端炔化合物为原料，以二价钯和一价铜为催化剂，三芳基膦类化合物和碱为添加剂，在有机溶剂中加热反应，合成一系列3-炔基异香豆素类化合物，反应式如下：式中，所述的2-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸衍生物选自R1为卤素、酯基、羧基、氰基、氨基或甲氧基，R2为氢、甲基、乙基、叔丁基、叔丁基氧羰基或苄基；所述端炔化合物选自R3为烷基、杂原子取代烷基、酯基、苯基或硅基；所述的二价钯催化剂选自醋酸钯、二氯化钯、二氯二三苯基膦钯或二苯基磷二茂铁二氯化钯中的一种；所述的一价铜催化剂选自碘化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜或醋酸亚铜中的一种；所述的三芳基膦类化合物选自三苯基膦、正丁基二金刚烷基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三(2-甲基苯基)膦或4-N-吗啉-苯基二苯基膦中的一种；所述的碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、三乙胺或二异丙基乙基胺中的一种；所述的有机溶剂选自乙醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、苯、甲苯、1,4-二氧六环、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、环己烷、正丁醚、四氯化碳、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙腈中的一种或两种混合溶剂。所述的一种3-炔基异香豆素类化合物的制备方法，包括以下步骤：(a)氮气保护下，将上述2-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸衍生物、端炔化合物、二价钯催化剂、一价铜催化剂及三苯基膦类化合物添加剂依次加入到25mL的Schlenk瓶中，然后再加入精制过的有机溶剂并置于油浴中反应，反应温度控制在40-130℃,反应试剂控制在3-20小时，所述的2-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸衍生物与端炔化合物的摩尔比为1:1、所述2-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸衍生物与二价钯化合物的摩尔比为1:0.05-0.2、所述的2-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸衍生物与一价铜化合物的摩尔比为1:0.05-0.2、所述2-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸衍生物与三芳基膦的摩尔比为1:0.2-0.5、所述2-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸衍生物与碱的摩尔比为1:2-3、所述有机溶剂加入量为2-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸衍生物的30-100倍；(b)反应结束后，减压除去有机溶剂；(c)使用石油醚/乙酸乙酯洗脱，经硅胶柱分离制得系列3-炔基异香豆素类化合物。本专利技术有益效果是：一种3-炔基异香豆素类化合物，是以2-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸衍生物和炔基化合物为原料，以二价钯和一价铜为催化剂，三芳基膦和碱为添加剂，在有机溶剂中加热反应，合成一系列3-炔基异香豆素类化合物。与已有技术相比，本专利技术主要提供了一种简单高效、原子经济性好、环境友好、步骤经济性高的3-炔基异香豆素类化合物合成方法，该方法具有步骤简单、原料易得、原子经济性好和环境友好等优点。由于3-炔基异香豆素类化合物是一类重要的骨架结构，在药物化学领域有着广泛的用途，具有较大的使用价值和社会经济效益。附图说明图1为化合物1a的1H-NMR。图2为化合物1a的1H-NMR。图3为化合物1b的1H-NMR。图4为化合物1b的1H-NMR。图5为化合物1c的1H-NMR。图6为化合物1c的1H-NMR。图7为化合物1d的1H-NMR。图8为化合物1d的1H-NMR。图9为化合物1e的1H-NMR。图10为化合物1e的1H-NMR。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步说明：实施例1：3-(3-(叔丁基二甲基氯硅烷氧)-1-丙炔基)-1H-异苯并吡喃-1-酮(1a)的合成氮气保护下，将甲基2-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸酯(318mg，1mmol)、(2-丙炔基氧)叔丁基二甲基硅烷(170mg,1mmol)、醋酸钯(11mg，0.05mmol)、碘化亚铜(9mg，0.05mmol)、三苯基膦(78mg，0.3mmol)及碳酸铯(977mg，3mmol)依次加入到25mL的Schlenk瓶中，然后再加入精制过的四氢呋喃(3mL)并置于油浴中反应，反应温度控制在70℃,反应4小时，反应结束后，减压出去有机溶剂；使用石油醚/乙酸乙酯洗脱，硅胶柱分离，3-(3-(叔丁基二甲基氯硅烷氧)-1-丙炔基)-1H-异苯并吡喃-1-酮的收率为75％。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26(ddd,J＝8.0,1.4,0.7Hz,1H),7.76–7.64(m,1H),7.57–7.47(m,1H),7.43–7.34(m,1H),6.69(s,1H),4.52(d,J＝0.7Hz,2H),0.91(s,9H),0.15(s,6H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ161.56,137.68,136.38,134.88,129.75,129.12,125.75,121.57,111.49,92.50,77.49,51.89,25.76,18.28,-5.15；HRMS-ESI(m/z):calcdforC18H23O3Si[M+H]+:315.1411,found315.1415.实施例2：3-(4-(叔丁基二甲基氯硅烷氧)-1-丁炔基)-1H-异苯并吡喃-1-酮(1b)的合成氮气保护下，将甲基2-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸酯(318mg，1mmol)、(3-丁炔基氧)叔丁基二甲基硅烷(184mg,1mmol)、醋酸钯(11mg，0.05mmol)、碘化亚铜(9mg，0.05mmol)、三苯基膦(78mg，0.3mmol)及碳酸铯(977mg，3mmol)依次加入到25mL的Schlenk瓶中，然后再加入精制过的四氢呋喃(3mL)并置于油浴本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3‑炔基异香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：以2‑(2,2‑二溴乙烯基)苯甲酸衍生物和端、炔化合物为原料、以二价钯和一价铜为催化剂、三芳基膦类化合物为配体、及碱为添加剂，在有机溶剂中加热反应，合成一系列3‑炔基异香豆素类化合物，反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种3-炔基异香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：以2-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸衍生物和端、炔化合物为原料、以二价钯和一价铜为催化剂、三芳基膦类化合物为配体、及碱为添加剂，在有机溶剂中加热反应，合成一系列3-炔基异香豆素类化合物，反应式如下：式中，所述的2-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸衍生物选自R1为卤素、酯基、羧基、氰基、氨基或甲氧基，R2为氢、甲基、乙基、叔丁基、叔丁基氧羰基或苄基；所述端炔化合物选自R3为烷基、杂原子取代烷基、酯基、苯基或硅基。2.根据权利要求1的3-炔基异香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：所述的二价钯催化剂选自醋酸钯、二氯化钯、二氯二三苯基膦钯或二苯基磷二茂铁二氯化钯中的一种。3.根据权利要求1的3-炔基异香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：所述的一价铜催化剂选自碘化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜或醋酸亚铜中的一种。4.根据权利要求1的3-炔基异香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：所述的三芳基膦类化合物选自三苯基膦、正丁基二金刚烷基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三(2-甲基苯基)膦或4-N-吗啉-苯基二苯基膦中的一种。5.根据权利要求1的3-炔基异香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：所述的碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、三乙胺或二异丙基乙基胺中的一种。6.根据权利要求1的3-炔基异香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：所述的有...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘小卒，刘培均，钟强波，周宇祥，陈国均，
申请(专利权)人：遵义医学院，
类型：发明
国别省市：贵州,52