制备可稳定分散的磁性氧化铁单核纳米颗粒的方法、可稳定分散的磁性氧化铁单核纳米颗粒及其用途技术

本发明专利技术涉及磁性单核纳米颗粒，特别是具有不同形态的直径在20至200nm的可稳定分散的磁性单核纳米颗粒(例如单核磁铁矿纳米颗粒)及其特别是借助于微混合器的连续水相合成法。所述方法可以容易、快速和经济地实施，并且不需要有机溶剂。通过该方法制备的单核纳米颗粒在水性介质中形成稳定的分散体，即它们没有聚集或团聚的趋势。此外，该方法提供了制备各向异性的超顺磁性片状纳米颗粒的可能性，由于所述片状纳米颗粒的形状各向异性，它们突出地适合用在用于活性物质的磁场控制释放的聚合物基质中。

Preparation of stable dispersible magnetic iron oxide mononuclear nanoparticles, stable dispersible magnetic iron oxide mononuclear nanoparticles and their applications

The present invention relates to magnetic mononuclear nanoparticles, in particular the stable dispersed magnetic mononuclear nanoparticles (such as mononuclear iron nanoparticles) with different morphologic diameters from 20 to 200nm, and in particular the continuous water phase synthesis by the micromixer. The method can be implemented easily, quickly and economically without the need for organic solvents. Mononuclear nanoparticles prepared by this method form stable dispersions in aqueous media, that is, they have no tendency to aggregate or aggregate. In addition, the method provides the possibility of preparing anisotropic superparamagnetic sheet nanoparticles, which are highly suitable for use in polymer matrix for the release of the magnetic field for active substances because of the shape anisotropy of the flake nanoparticles.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备可稳定分散的磁性氧化铁单核纳米颗粒的方法、可稳定分散的磁性氧化铁单核纳米颗粒及其用途
本专利技术涉及磁性单核纳米颗粒，特别是具有不同形态的直径在20至200nm的可稳定分散的磁性单核纳米颗粒(例如单核磁铁矿纳米颗粒)及其特别是借助于微混合器的连续水相合成法。所述方法可以容易、快速和经济地实施，并且不需要有机溶剂。通过该方法制备的单核纳米颗粒在水性介质中形成稳定的分散体，即它们没有聚集或团聚的趋势。此外，所述方法提供了制备各向异性的超顺磁性片状纳米颗粒的可能性，由于所述片状纳米颗粒的形状各向异性，它们突出地适合用在用于活性物质的磁场控制释放的聚合物基质中。
技术介绍
目前，经济地制备直径大于20nm的单独稳定化的单核氧化铁纳米颗粒是不可能的。然而，有多种应用，对于这些应用，特别是直径大于20nm的纳米颗粒状磁性单核氧化铁必须单独稳定存在于分散介质中，即必须不发生纳米颗粒的团聚。这些应用涉及，例如磁流体热疗、磁分离、磁活性物质输送、磁活性物质释放、免疫分析、诊断应用和所谓的“磁粒子成像”。一种磁性氧化铁纳米颗粒的制备方法是根据Massart的方法(见DE102008015365A1)的共沉淀的标准方法，其也用于铁磁流体的工业制备。然而，这种方法不提供尺寸至少为20nm的任何单核氧化铁纳米颗粒。因此，它不适用于制备尺寸为20至200nm的纳米颗粒。目前，尺寸至少为20nm的磁性氧化铁单核颗粒的制备方法是基于在高沸点有机溶剂中有机前体分子的热分解。这些方法是非常高耗能的并且消耗大量的有机溶剂(例如，见US2006/0133990A1)。首先，这些方法不能轻易地转化到工业规模。其次，在沸腾的有机溶剂中生成的纳米颗粒具有疏水性。因此，将其转移到水性介质中伴随着纳米颗粒聚集体的形成(疏水效应)，这提出了迄今为止唯一尚未完全解决的问题。已知通过Sugimoto的氧化法能够制备尺寸大于50nm且具有亲水性的氧化铁纳米颗粒。首先，Fe(OH)2由此在碱性介质中从Fe(II)溶液中沉淀出来，其随后通过加入的氧化剂和温度效应被氧化成磁铁矿(Sugimoto&Matijevic,J.ColloidInterfaceSci.1980，74(1)，227-243)。然而，以这种方式生成的颗粒由于它们的尺寸，已经具有铁磁性并且还具有团聚的趋势。总之，必须强调的是，既不用根据Massart的方法，也不用根据Sugimoto的氧化方法，是否可以获得尺寸在20至200nm的单独稳定化的单核氧化铁纳米颗粒，其具有超顺磁性至铁磁性和低团聚趋势，并因此也适用于要求严苛的医疗应用(例如热疗或“磁粒子成像”)。迄今为止，制备这种尺寸范围内在水性介质中的可稳定分散的单核氧化铁纳米颗粒的唯一已知的可能性是借助于微生物通过生物技术途径的制备(Langetal.Macromol.Biosci.2007,7,144-151)。由此生成的单核氧化铁纳米颗粒被称为磁小体，并且实际上具有非常好的物理性质(例如，对于“磁粒子成像”)。然而，由于所述磁小体的细菌起源，它们具有严重的缺点，即它们仍然包含细菌抗原并因此具有强免疫原性。因此它们不适用于医疗应用。此外，迄今它们只能被非常精心地少量制备。
技术实现思路
由此开始，本专利技术的目的是提供一种用于制备非免疫原性的纳米颗粒的方法，所述纳米颗粒优选地具有超顺磁性和较高的磁矩，并且不具有在水性介质中形成团聚的趋势。通过根据权利要求1所述的方法、根据权利要求15所述的磁性单核纳米颗粒以及根据权利要求19所述的磁性单核纳米颗粒的用途实现所述目的。根据本专利技术，提供了一种连续制备可稳定分散的磁性单核纳米颗粒的方法，所述纳米颗粒包含氧化铁和稳定剂并且具有20至200nm的直径。所述方法包括下列步骤：a)制备包含至少一种碱和至少一种氧化剂的水溶液；b)制备包含至少一种铁盐，优选至少一种Fe(II)盐，特别优选至少一种Fe(II)盐和不同于Fe(II)盐且浓度低于所述Fe(II)盐的铁盐的水溶液，Fe(II)盐与不同于所述Fe(II)盐的所述铁盐的浓度特别是4:1或更高(任选地，在此水溶液中不含Fe(III)盐))；c)制备包含至少一种亲水性稳定剂的水溶液；d)混合a)和b)的水溶液以在微混合器中形成混合物，形成了Fe(OH)2，其从溶液中沉淀出来并氧化形成磁性单核纳米颗粒；和e)将来自d)的混合物与来自c)的水溶液混合，所述至少一种稳定剂与氧化铁结合。所述方法的特征在于，在a)至e)中，将温度控制在10℃至200℃，在步骤e)中生成了包含氧化铁和稳定剂并且具有20至200nm的直径的可稳定分散的磁性单核纳米颗粒。根据本专利技术，将纳米颗粒理解为可以具有不同形态(例如球形、椭圆形、立方体形或圆盘形)并且具有20至200nm的直径的颗粒。将直径理解为颗粒的最长的三维伸展(例如在球的情况下是球的直径和在圆盘的情况下是圆盘的直径)。将单核纳米颗粒理解为所述纳米颗粒不涉及几个纳米颗粒的团簇(多核纳米颗粒)，而是单个纳米颗粒(单畴纳米晶体)。本专利技术的中心方面是在纳米颗粒的制备中使用稳定剂，所述稳定剂可以与氧化铁(即在所述方法过程中形成的氧化铁核)结合并且使其能够在水中稳定(形成均匀分散体)。通过在步骤e)中加入所述稳定剂，阻止了氧化铁在步骤d)中形成的氧化铁纳米颗粒上的进一步积聚，即通过稳定剂抑制了氧化铁纳米颗粒的进一步生长。结果，在根据本专利技术的方法的步骤d)后，利用加入稳定剂的时间变化，会影响纳米颗粒的尺寸。根据离析物的浓度，可以因此在1秒至24小时的时间间隔内毫无困难地制备纳米颗粒，所述颗粒具有20至200nm的直径。有报道称，适当选择起始溶液的温度和浓度，甚至可能在小于10分钟的时间范围内制备根据本专利技术的纳米颗粒。在这方面，在根据本专利技术的方法中非常短的诱导(incubation)时间是可能的。另外发现，利用时间变化(例如在1秒至小于10分钟的时间段内)，不仅可以调节纳米颗粒的尺寸，还可以调节纳米颗粒的形态，较短的时间间隔获得扁平形状(片状)和较长的时间间隔获得圆形形状(球形或立方体形状)。利用根据本专利技术的方法，因此也可以生成各向异性的片状磁性单核氧化铁纳米颗粒，所述颗粒具有例如约30nm直径和3nm厚度的尺寸。由于片状引起的各向异性(形状各向异性)和超顺磁性，这些单核纳米颗粒适用于特定的应用。在磁场的作用下，平行磁场线沿着磁场取向并对片状纳米颗粒产生运动力。如果磁场交替出现，那么所述片会以交替的频率来回往复运动。利用该运动，例如可能控制来自聚合物基质的活性物质经由各向异性磁性纳米颗粒的释放和/或产生热量。结果，根据本专利技术的纳米颗粒突出地适合用在聚合物基质中，用于活性物质的磁场控制释放和/或用于热疗应用。根据本专利技术的方法可以容易且经济地实施，因为合成和稳定化作用，包括随后的纯化作用，可以在通流(throughflow)中连续实施。这允许非常短的合成时间(部分几分钟)。另一个优点是合成是在水相系统中进行的，这使得对有机溶剂的需求废弃了，并且使该方法的实施更加环境友好。在根据本专利技术的方法中，不需要例如在用有机溶剂的合成中或根据Massart的方法共沉淀中需要的附加的方法步骤(例如沉淀和再悬浮)，其进一步有助于缩短并简化合成。此外，根据本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.连续制备可稳定分散的磁性单核纳米颗粒的方法，所述纳米颗粒包含氧化铁并且具有20至200nm的直径，所述方法包含下列步骤：a)制备包含至少一种碱和至少一种氧化剂的水溶液；b)制备包含至少一种铁盐，优选至少一种Fe(II)盐，特别优选至少一种Fe(II)盐和不同于Fe(II)盐且浓度低于所述Fe(II)盐的铁盐的水溶液；c)制备包含至少一种亲水性稳定剂的水溶液；d)混合a)和b)的水溶液以在微混合器中形成混合物，形成了Fe(OH)2，其从溶液中沉淀出来并氧化形成磁性单核纳米颗粒；e)将来自d)的混合物与来自c)的水溶液混合，所述至少一种稳定剂与氧化铁结合；所述方法的特征在于，在a)至e)中，将温度控制在10℃至200℃，在步骤e)中生成了包含氧化铁和稳定剂并且具有20至200nm的直径的可稳定分散的磁性单核纳米颗粒。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.18 DE 102015215736.91.连续制备可稳定分散的磁性单核纳米颗粒的方法，所述纳米颗粒包含氧化铁并且具有20至200nm的直径，所述方法包含下列步骤：a)制备包含至少一种碱和至少一种氧化剂的水溶液；b)制备包含至少一种铁盐，优选至少一种Fe(II)盐，特别优选至少一种Fe(II)盐和不同于Fe(II)盐且浓度低于所述Fe(II)盐的铁盐的水溶液；c)制备包含至少一种亲水性稳定剂的水溶液；d)混合a)和b)的水溶液以在微混合器中形成混合物，形成了Fe(OH)2，其从溶液中沉淀出来并氧化形成磁性单核纳米颗粒；e)将来自d)的混合物与来自c)的水溶液混合，所述至少一种稳定剂与氧化铁结合；所述方法的特征在于，在a)至e)中，将温度控制在10℃至200℃，在步骤e)中生成了包含氧化铁和稳定剂并且具有20至200nm的直径的可稳定分散的磁性单核纳米颗粒。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤d)中，任选地也在步骤e)中，根据DINENISO10991：2010-03使用微混合器进行混合。3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其特征在于，所述微混合器包括多层微混合器、“分离再结合”微混合器和/或“冲击射流”微混合器和/或由其组成，所述微混合器任选地在混合区或混合室之后，其特征在于基本上非锥形的和/或基本上直的出口，而没有方向上的突然改变和/或流体流动的截面上的逐渐变细。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述亲水性稳定剂具有至少一个与氧化铁结合的基团，优选至少两个与氧化铁结合的基团，一个或多个所述基团能够与亲水性聚合物连接，所述基团优选选自酚基、PO3基、组氨酸基和糖基，所述稳定剂优选包含选自以下的物质或由其组成：a)糖苷类黄酮，优选芸香苷和/或橙皮苷，特别优选芸香苷水合物；b)酚类，优选多酚，进一步优选栎精、鞣酸、儿茶酚和/或木质素，特别优选木质素磺酸盐和/或儿茶酚-PEG；c)磷酸衍生物，优选双膦酸盐，特别优选阿仑膦酸及其衍生物；d)三磷酸盐，优选三磷酸五钠和/或三磷酸五钾；e)具有多于3个组氨酸基团的聚合物；和/或f)亲水性聚合物，优选淀粉、壳聚糖、葡聚糖；和/或g)羧酸或羧酸酐，优选聚马来酸酐及其衍生物；优选糖苷类黄酮和/或亲水性聚合物，特别优选与亲水性聚合物共价交联的糖苷类黄酮，特别是芸香苷-PEG。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，优选地在软化水和/或脱气水中制备a)、b)和/或c)，优选a)至c)中的水溶液，所述软化水和/或脱气水具有在20℃和大气压下小于50％，优选小于75％的平衡溶解的氧。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤a)、b)、c)、d)和/或e)中，优选在步骤a)至e)中，将温度控制在10℃至200℃，优选40至100℃，特别优选50至70℃，特别是60℃。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在加入稳定剂之前或之后，特别是在温度控制的驻留环中进行诱导1秒至24小时，优选10秒至4小时，特别优选30秒至40分钟，特别是1分钟至20分钟。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在进一步步骤中改性所述稳定化的磁性单核纳米颗粒的表面，由此使用的改性剂优选包含选自以下的物质或由其组成：a)无机氧化物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷吉娜·布洛尔，拉斐尔·蒂尔曼，
申请(专利权)人：弗劳恩霍夫应用研究促进协会，
类型：发明
国别省市：德国,DE