塞拉集宁的合成方法技术

本公开公开了用于治疗、预防或诊断与细菌或病毒感染、癌症、炎症和骨生成相关的疾病、病症或状况的塞拉集宁化合物的制备方法。塞拉集宁化合物利用与抗微生物肽相似的作用模式展现出了广谱抗菌活性，而没有较高的合成成本且不会对蛋白降解敏感。塞拉集宁化合物重现了许多抗微生物肽中存在的两亲性形态，并展现出强效的和多样的生物活性，包括抗菌、抗癌、抗炎症、促进骨生长和促进伤口愈合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】塞拉集宁的合成方法
本申请涉及药物化学、生物化学和医学领域。具体地，本申请涉及阳离子甾族抗微生物剂(“CSA”或“塞拉集宁(Ceragenin)”)的制备方法。
技术介绍
内源性抗微生物肽，如人组织蛋白酶抑制素LL-37，在先天免疫中起关键作用。LL-37被发现存在于气道粘液中，被认为在控制肺部细菌生长中至关重要。抗微生物肽被发现存在于生物体中，范围从哺乳动物至两栖动物至昆虫至植物。无处不在的抗微生物肽，是证明这些化合物不容易产生细菌抗性的证据。另外，考虑到不同生物体中抗微生物肽的不同序列，显然它们已经进行了多次独立地进化。因此，抗微生物肽也许是“自然”控制细菌生长的主要手段之一。然而，抗微生物肽的临床使用呈现出显著的问题，包括基于肽的治疗剂的生产成本相对较高、肽对由宿主和细菌性病原体产生的蛋白酶具有敏感性以及肺粘膜中的蛋白质和DNA可使抗微生物肽失活。一种利用无上述问题的抗微生物肽的抗菌活性的引人瞩目的方法是开发抗微生物肽的非肽模拟物，其利用相同的作用机制展现了出相同的广谱抗菌活性。非肽模拟物的合成成本低，并且可能增加对蛋白降解的稳定性。此外，可以使用对水溶性和电荷密度的控制，来控制与肺粘膜中蛋白质和DNA的缔合。已知抗微生物肽的实例超过1600个，可以将它们共有的结构特征分类。尽管这些肽的一级序列变化非常大，但绝大多数采用了相似的形态。采用α螺旋构象的那些肽将疏水性侧链置于螺旋的一面上并将阳离子(带正电)侧链置于另一侧上并置。在形成β片层结构的抗微生物肽中，发现了类似的形态：疏水性侧链在片层的一面上，阳离子侧链在另一面上。我们已经开发了抗微生物肽的小分子非肽模拟物，称为塞拉集宁或CSA。以CSA-13为代表，这些化合物重现了抗微生物肽中的两亲性形态，并展现出有效的以及多样的生物活性(包括但不限于抗菌、抗癌、抗炎、促进骨生长、促进伤口愈合等)。最重要的塞拉集宁可以大规模地生产，并且因为它们不是肽基的，所以它们不是蛋白酶的底物。因此，塞拉集宁代表了用于生产药物相关治疗剂的引人瞩目的化合物类别。
技术实现思路
本文所述的某些实施方案涉及式(I)或式(II)化合物的制备方法，其包含以下步骤：(a)使式(1)化合物与R1R2-NH反应以形成式(2)化合物：(b)在酸和相转移催化剂的存在下，使式(2)化合物与式(A)化合物反应，以形成式(3)化合物：以及(c)使式(3)化合物经历还原条件以形成式(I)化合物：或式(II)化合物其中：R1和R2独立地选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基、任选取代的酰胺基和合适的胺保护基团组成的组；以及R3选自由任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基和任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基组成的组。在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选取代的5至10元杂环基环。某些实施方案涉及式(I)或式(II)化合物的制备方法，其包含以下步骤：(a)使式(2)化合物经历还原条件以形成式(2a)化合物：(b)在酸和相转移催化剂的存在下，使式(2a)化合物与式(A)化合物反应，以形成式(3)化合物：以及(c)使式(3)化合物经历还原条件以形成式(I)化合物：或式(II)化合物：其中：R1和R2独立地选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基、任选取代的酰胺基和合适的胺保护基团；以及R3选自由任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基和任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基组成的组。在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选取代的5至10元杂环基环。本文公开的CSA化合物的优点包括但不限于：与现有CSA化合物相比，可比的和/或改善的抗微生物活性、稳定性和/或药物施用性，和/或与现有合成路线相比，最终CSA化合物和/或中间CSA化合物的简化合成。在以下描述中将在一定程度上阐述另外的特征和优点，并且其在一定程度上将从该描述中显而易见，或者可以通过对本文公开的实施方案的实践而习得。应当理解的是，以上
技术实现思路
和以下具体实施方式仅仅是示例性和解释性的，并且不是对本文公开的实施方案或者所要求保护的限制。具体实施方式现在将通过引用一些更详细的实施方案，间或引用任意可应用的附图来对本文公开的实施方案进行描述。然而，这些实施方案可以以不同的形式实施，并且不应该被解释为对本文阐述的实施方案的限制。相反，提供这些实施方案以使得本公开将会是深入且完整的，并且将向本领域技术人员充分地传达实施方案的范围。定义除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有如本领域普通技术人员通常理解的相同含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开的申请和其他公开的全部内容通过引用并入本文。如果本文术语有多个定义，除非另有说明，否则以本节中的定义为准。如在说明书和所附权利要求书中所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式的“a”，“an”和“the”包括复数指代物。除非另外指明，否则采用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。除非另有说明，否则“或”或“和”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括”的使用是非限制性的。如在本说明书中所用，无论是在过渡性短语中还是在权利要求的主体中，术语“包含”都被解释为具有开放式含义。也就是说，该术语将被解释为与术语“至少具有”或“至少包括”同义。当在过程的上下文中使用时，术语“包含”意指该过程至少包括所述的步骤，但可能包括另外的步骤。当在化合物、组合物或装置的上下文中使用时，术语“包含”意指该化合物、组合物或装置至少包括所述的特征或组分，但也可能包括另外的特征或组分。本文使用的章节标题仅用于组织目的，并不被解释为限制所描述的主题。如本文所用，在“Ca至Cb”或“Ca-b”中，“a”和“b”是整数，其指示特定基团中的碳原子数。即，该基团可以含有“a”至“b”(包括“a”和“b”)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”或“C1-4烷基”基团指具有1至本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)或式(II)化合物的制备方法，其包含以下步骤：(a)使式(1)化合物与R1R2‑NH反应

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.22 US 62/151,026;2015.05.21 US 62/165,027;1.一种式(I)或式(II)化合物的制备方法，其包含以下步骤：(a)使式(1)化合物与R1R2-NH反应以形成式(2)化合物：(b)在酸和相转移催化剂的存在下，使式(2)化合物与式(A)化合物反应，以形成式(3)化合物：以及(c)使式(3)化合物经历还原条件以形成式(I)化合物：或式(II)化合物：其中：R1和R2独立地选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基、任选取代的酰胺基和合适的胺保护基团组成的组；以及R3选自由任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基和任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基组成的组。2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选取代的5至10元杂环基环。3.式(I)或式(II)化合物的制备方法，其包含以下步骤：(a)使式(2)化合物经历还原条件以形成式(2a)化合物：(b)在酸和相转移催化剂的存在下，使式(2a)化合物与式(A)化合物反应，以形成式(3)化合物：以及(c)使式(3)化合物经历还原条件以形成式(I)化合物：或式(II)化合物：其中：R1和R2独立地选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基、任选取代的酰胺基和合适的胺保护基团；以及R3选自由任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基和任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基组成的组。4.根据权利要求3所述的方法，其中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选取代的5至10元杂环基环。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，其中R1是氢并且R2选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·B·萨维奇，杰瑞德·林恩·兰德尔，
申请(专利权)人：布莱阿姆青年大学，
类型：发明
国别省市：美国,US